新发现的与阿尔茨海默病风险相关的蛋白质

根据南加州大学的一项新研究，一种新发现的小蛋白质的突变与阿尔茨海默病风险的显着增加有关，扩大了该疾病的已知基因靶标，并为治疗提供了新的潜在途径。

这种名为 SHMOOSE 的蛋白质是一种微小的“微生物蛋白”，由细胞能量产生线粒体中新发现的基因编码。该基因中的突变使 SHMOOSE 微生物蛋白部分失活，并且与四个不同队列中阿尔茨海默病的风险增加 20-50% 相关。据研究人员称，近四分之一的欧洲血统的人拥有这种蛋白质的突变版本。

该研究于 9 月 21 日星期三发表在《分子精神病学》杂志上。

研究人员表示，这种先前未鉴定的突变的巨大风险和高流行率将其与其他与阿尔茨海默病有关的蛋白质区分开来。除了 APOE4(该疾病最有效的已知遗传风险因素)外，仅发现了有限数量的其他基因突变，这些突变仅轻度增加了不到 10% 的风险。此外，由于微生物蛋白的大小与胰岛素肽差不多，因此可以很容易地给药，这增加了它的治疗潜力。

“这一发现为开发针对阿尔茨海默病的精准医学疗法开辟了令人兴奋的新方向，重点关注 SHMOOSE 作为目标领域，”该研究的资深作者、老年学、医学和生物科学教授 Pinchas Cohen 说。“在携带突变并产生突变蛋白的个体中施用 SHMOOSE 类似物可能证明对神经退行性疾病和其他衰老疾病有益。”

布伦丹·米勒，'22 博士 在神经科学研究生和该研究的第一作者，使用大数据技术来识别与疾病风险相关的线粒体 DNA 的遗传变异。在分析显示基因突变增加了阿尔茨海默病的风险、脑萎缩和能量代谢后，米勒和他的同事发现突变基因编码了 SHMOOSE 微生物蛋白，并开始研究其突变和默认形式。研究人员表示，SHMOOSE 是第一个使用抗体和质谱法检测到的线粒体 DNA 编码的微生物蛋白。

这种微生物蛋白似乎可以改变中枢神经系统的能量信号和代谢。它存在于神经元的线粒体中，其在脑脊液中的水平与阿尔茨海默病的生物标志物相关。各种细胞培养和动物实验表明，SHMOOSE 部分通过居住在线粒体的关键部分——线粒体内膜上来改变大脑中的能量代谢。

一个新兴的研究领域

米勒说，这些发现突出了相对较新的微生物蛋白领域的重要性。几十年来，科学家们主要通过考虑一组 20,000 个大型蛋白质编码基因来研究生物学。然而，新技术突出了数十万个编码较小微生物蛋白的潜在基因。

“微生物蛋白领域仍然很新，”米勒说。“我们还不知道有多少微生物蛋白基因是有功能的，而且从数千个列表中逐个研究潜在微生物蛋白的成本太昂贵且效率低下。我和我的同事用来检测 SHMOOSE 的方法展示了将大遗传学数据与分子和生化技术相结合以发现功能性微生物蛋白的力量。”

南加州大学伦纳德戴维斯分校的研究人员是微生物蛋白质研究的领导者，尤其是那些编码在线粒体基因组中的蛋白质。2003 年，科恩和他的同事是独立发现蛋白humanin的三个研究团队之一，该蛋白似乎对阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化和糖尿病具有保护健康作用。在过去的几年里，科恩实验室发现了其他几种线粒体微生物蛋白，包括小人类素样肽(SHLPs)和一种名为MOTS-c 的微生物蛋白，一种运动模拟肽，已进入肥胖和脂肪肝的临床试验。

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