双靶向CAR NK细胞可防止细胞功能障碍和肿瘤逃逸

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发了一种新方法，用第二个嵌合抗原受体(CAR)来设计自然杀伤(NK)细胞，作为逻辑门，需要两个信号来消除靶细胞。在临床前研究中，这些下一代CAR NK细胞通过克服导致NK细胞功能障碍和肿瘤复发的过程，提高了肿瘤特异性并增强了抗肿瘤活性。

这项今天发表在《自然医学》杂志上的研究表明，一种称为旋旋红细胞病的正常生理过程通过引起肿瘤抗原丢失，NK细胞衰竭和自相残杀 - 杀死兄弟CAR NK细胞，导致肿瘤逃逸和CAR NK细胞治疗后反应不良。

“我们确定了CAR NK细胞治疗后复发的新机制，我们还制定了一种减轻这一过程的策略，”通讯作者Kati Rezvani博士，干细胞移植和细胞治疗教授Katy Rezvani博士说。“我们用双靶向CARs设计了CAR NK细胞，这些细胞能够忽略由于旋核细胞增多而获得的兄弟NK细胞表面上的肿瘤抗原，并选择性地消除肿瘤细胞。

雷兹瓦尼和雷兹瓦尼实验室的研究生叶丽博士领导了这项研究。

在旋毛细胞增多症期间，来自靶细胞的表面蛋白被转移到免疫细胞的表面，例如NK细胞或T细胞，以调节它们的活性。利用临床前模型，Li及其同事表明，CAR激活促进旋核细胞作用，导致肿瘤抗原在CAR NK细胞上的转移和表达。

这导致肿瘤细胞上靶抗原的减少以及CAR NK细胞自相残杀，其中工程细胞相互靶向而不是肿瘤。自我靶向导致NK细胞衰竭，代谢功能障碍和抗肿瘤反应减弱。

通过在临床试验中研究用抗CD19 CAR NK细胞治疗的淋巴恶性肿瘤患者的临床样本，研究人员证实，CAR NK细胞上较高水平的CD19抗原与肿瘤细胞上较低水平的CD19和较高的复发概率相关。

“在CAR NK治疗后防止肿瘤逃逸很重要，因为这已经导致一些患者复发。通过防止CAR NK细胞中的疲惫和自相残杀，我们可以进一步改善它们的活性和功能，“Rezvani说。“我们很高兴将这项研究转化为临床，因为这是可以应用于任何CAR NK细胞疗法的东西。

该研究建立在Rezvani实验室先前的工作的基础上，以推进和改进CAR NK细胞疗法，包括针对白血病和淋巴瘤患者的临床试验，以及设计可以克服胶质母细胞瘤免疫抑制的CAR NK细胞的临床前研究。这项研究提供了对CAR NK生物学的进一步理解，并表明对双CAR策略的临床评估是必要的。

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