个性化癌症治疗的飞跃

每年，全世界约有1000万人的生命因癌症而缩短。虽然上个世纪的研究已经看到批准的抗癌药物的数量突飞猛进地增长，但疾病形式和患者反应的多样性往往会破坏治疗策略。抗癌疗法的下一个革命很可能以专门针对患者自身独特肿瘤细胞的药物组合的形式出现。

来自EMBL海德堡前组长，目前在瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的Christoph Merten小组的一项新研究提出了一种新方法，该方法将大大提高药物功效测试的力量，并为更个性化的癌症治疗铺平道路。

该研究是与海德堡大学医学院教授胡里奥·赛斯-罗德里格斯(Julio Saez-Rodriguez)的小组成员，EMBL-海德堡大学医院分子医学合作部门(MMPU)的小组负责人以及EMBL-EBI的前小组负责人合作进行的，后者负责监督由Bence Szalai领导的计算分析。

由于每个患者的肿瘤细胞都是不同的，并且不断积累突变，因此很难预测它们对特定药物的反应。肿瘤细胞对特定药物产生耐药性的机会也很高。由于这些原因，两种或多种药物的组合通常被认为比单药化疗更有希望。然而，测试这种组合也有其自身的挑战。

由于患者组织的数量有限，因此在传统方法中只能测试几种药物组合。测试结果本质上是二元的，即肿瘤细胞在治疗时是活还是死，所以我们只能回答“患者对这种药物组合是抗药还是有反应?图片来源：亚历山德拉·克罗利克/EMBL

“在测试药物的效果时，我们受到从患者活检中获得的组织量的限制，这通常很低。这意味着使用传统技术，不可能筛选数百种药物组合对患者肿瘤细胞的影响，“Merten说。

由于这种对大组织体积的依赖，目前的技术一次只能测试少数几种药物条件。它们通常还提供纯粹的是或否答案，例如，细胞在治疗后是活还是死。

然而，Combi-seq(新技术)通过巧妙地使用微流体来克服这一点 - 使用非常小型化的设备精确控制和操作流体。由于所需的液体体积很少，这使得研究人员能够以非常小的样品量进行大规模实验。2018年，Merten's和Saez-Rodriguez的团队使用微流体来测试患者癌细胞中的56种抗癌药物组合。

目前的技术由前EMBL博士生卢卡斯·马瑟(Lukas Mathur)建立，使这一过程更进一步，使研究人员能够仅用少量的生物材料测试400多种药物组合。

Combi-seq通过对溶液中的细胞进行精确的微流体操作来工作。研究人员用它来分离液滴中的细胞，每个细胞的直径只有十分之一毫米左右。除了癌细胞外，每个液滴还含有特定的药物组合和称为“条形码”的DNA序列，用作所应用治疗条件的标签。经过12小时的治疗，研究人员可以汇集细胞，收集它们的遗传物质进行测序(由“条形码”识别)，并分析结果。

Combi-seq不仅大规模地扩大了可以同时测试的治疗条件的数量，还使科学家能够从药物暴露的细胞中收集准确的转录组学数据。它通过将下一代测序整合到工作流程中来实现这一目标。这种方法不仅仅是告诉我们细胞在药物治疗后是活还是死，而是为我们提供了有关细胞反应的大量信息，医疗专业人员在确定治疗策略时可能能够利用这些信息。

“使用这样的转录组学数据，我们可以陈述细胞中的信号通路如何对药物做出反应，或者哪些基因在反应中上调或下调。这比我们以前拥有的任何东西都要强大得多，“Merten说。

“为肿瘤类型的不同患者生成这些数据集并对其应用先进的计算方法可以提高我们对药物通常不起作用的原因的理解，并最终改善患者护理，”Julio Saez-Rodriguez说。

该方法既强大又通用。“我们的主要兴趣是抗癌治疗，”Merten说。“然而，这项技术可以潜在地扩展到任何需要详细分析原代人类细胞对药物的反应的条件。

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