压力颗粒可能会导致肥胖相关的胰腺癌

肥胖是至少 13 种癌症的已知风险因素，部分原因是它会造成持续存在的炎症状态。多年来，一位研究人员一直想知道这个故事是否不仅仅是炎症。

Elda Grabocka博士实验室的新研究 表明，肥胖可能会导致胰腺癌形成癌症，大多数患者的五年生存率为 11%。在《 癌症发现》杂志上发表的一项研究中，研究人员发现，与非肥胖患者相比，肥胖相关胰腺癌中的应激颗粒含量要高得多，重要的是，阻断它们的形成可以阻止动物体内的癌症生长。该研究揭示了发展癌症治疗的新方向。

“应力颗粒研究现在正在爆炸式增长，但我们仍然不知道它们是由什么制成的以及它们是如何工作的，”Sidney Kimmel Cancer Center – Jefferson Health 的研究员 Grabocka 博士说和托马斯杰斐逊大学的助理教授。“这项工作首次表明应激颗粒的过载会导致胰腺中的肿瘤生长。我们在老鼠身上的实验也显示了实验室中癌症生长的完全逆转。”

应力颗粒是一种不寻常的细胞隔室。细胞产生这些非膜细胞器以响应压力，并保护细胞免受压力诱导的自我破坏。它是一种细胞反射和防御机制，存在于整个 动植物界。甚至番茄植物也会产生应激颗粒来保护它们的细胞。研究人员仍然不知道这些细胞器是由什么组成的，以及它们究竟如何保护细胞。然而，很明显，癌症已经利用这种防御机制来发挥自己的优势。许多癌症会产生 比正常细胞高得多 的应激颗粒，以帮助保护癌细胞免于触发自然的自我毁灭序列。

知道这一点后，Grabocka 博士的团队创建了一个小鼠癌症模型，该模型阻止了小鼠胰腺癌中应激颗粒的形成。当他们敲除调节应激颗粒形成的基因时，他们发现小鼠胰腺癌的生长减少了 50%。

“现在，”Grabocka 博士说，“我们必须使用工具来回答有关肥胖的问题。” 肥胖影响 三分之二 的成年人和全球 50% 的成年人。它还使胰腺癌的风险和死亡率增加一倍，并增加其他癌症的风险。大约 33% 的胰腺癌与肥胖有关，预计未来几十年这一数字只会增加。

研究人员采用了两种不同类型的肥胖小鼠模型——一种在遗传上倾向于暴饮暴食，另一种是高脂饮食——并观察了这些小鼠的胰腺癌。两种模型的癌症中的应激颗粒数量是非肥胖小鼠的五到八倍。“这向我们表明，肥胖小鼠的癌症可能依赖于应激颗粒的生长。当我们拿走癌症赖以生存的东西时，我们就杀死了癌症。”

“当我们在这些患有胰腺癌的肥胖小鼠中阻止应激颗粒的形成时，结果真的非常令人惊讶，”Grabocka 博士说。“我们要么没有看到癌症生长，要么是我们在肿瘤中具有完整应激颗粒的肥胖小鼠中看到的生长量的 1/14 和 1/20。”

最显着的区别是他们的总体生存率。通常在这些胰腺癌模型中，小鼠会在 50-60 天内很快死亡。在肿瘤应激颗粒被阻断的肥胖小鼠中，40% 的小鼠在 300 天后没有癌症，在动物体内的任何地方都没有癌症的迹象。“这种程度的反应非常罕见，”Grabocka 博士说。

这些实验表明，应激颗粒不仅存在于癌细胞中，它们实际上在一开始就推动了癌症的生长。“这是将压力颗粒与癌症进展联系起来的第一个直接证据，”Grabocka 博士说。

重要的是，Grabocka 博士的实验室还确定了可以阻止肥胖相关胰腺癌中应激颗粒形成的药物靶点。接下来的步骤是测试现有的小分子抑制剂，看看它们是否可以被翻译用于人类。

“细胞应激条件，如肥胖，会增加细胞中应激颗粒的数量，并可能导致胰腺癌和其他癌症的形成，”Grabocka 博士说。“因为我们看到的效果如此之大，我们认为靶向应力颗粒的形成可以成为一种新型癌症治疗的有力候选者。我们的工作为人体临床试验铺平了道路。”

这项研究得到了 NIH/NCI R37CA160495 资助和 V 学者奖以及德国研究基金会的资助。托马斯杰斐逊大学流式细胞术核心、转化研究/病理学核心和动物核心是由杰斐逊 Sidney Kimmel 癌症中心的国家癌症中心支持赠款 (P30 CA056036) 部分支持的共享设施。作者说没有侵犯他的权益。

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