新策略显示出阻止神经退行性疾病神经损失的潜力
圣路易斯华盛顿大学医学院的两项新研究支持开发一种广泛适用的神经退行性疾病治疗方法，该方法针对一种分子，该分子在轴突死亡中充当中央刽子手，神经系统的布线。
阻断这种分子刽子手可防止轴突损失，这与许多神经退行性疾病有关，从周围神经病到帕金森病，从青光眼到肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
两项新研究均于 10 月 26 日发表在《临床研究杂志》上，揭示了有关该分子(称为 SARM1)如何触发轴突死亡的令人惊讶的细节，而轴突死亡是神经退行性疾病发展的基础。该研究还指出了由轴突缺失定义的疾病的新治疗方法。
“我们迫切需要治疗神经退行性疾病，”共同资深作者、医学博士、医学博士、James S. McDonnell 教授和遗传学系主任 Jeffrey Milbrandt 说。“有证据表明 SARM1 在这些疾病中发挥核心作用，我们对寻找阻断这种分子的方法非常感兴趣——无论是使用小分子抑制剂还是基因治疗技术。我们的最新研究表明，我们也可能能够干扰它的能力驱动破坏性神经炎症。我们希望这项工作将导致针对一系列神经退行性疾病和神经炎症疾病的有效新疗法。
2017 年，Milbrandt 和共同资深作者 Aaron DiAntonio 医学博士、发育生物学教授 Alan A. 和 Edith L. Wolff 发现 SARM1 是一种可以促进神经退行性变的酶。不久之后，他们共同创立了一家名为 Disarm Therapeutics 的初创公司，以促进抑制 SARM1 的药物化合物的开发，以治疗以轴突退化为特征的疾病。2020 年，Disarm Therapeutics 被礼来公司收购，以进一步开发针对神经退行性疾病的 SARM1 靶向疗法。
在健康的神经元中，SARM1 总是关闭的。但在受伤或疾病后，SARM1 变得活跃。激活的 SARM1 是纵火犯——燃烧如此多的细胞能量以致轴突无法生存。这种能源危机会引发轴突解体。
为了更多地了解 SARM1 在触发轴突破坏中的作用，研究人员研究了一种神秘且极其罕见的进行性神经病综合征——非常罕见，它没有名字。这种罕见的疾病被证明是一个很好的模型，可以很好地理解免疫系统在一般神经炎症条件下的作用。对患者基因组进行测序，研究人员发现轴突丢失是由基因NMNAT2中的遗传错误引起的，其正常功能使 SARM1 保持关闭状态。由于这些遗传错误，SARM1 不断被激活，从而触发轴突破坏。研究人员使用 CRISPR 基因编辑技术在小鼠中复制这些突变。与患有该综合征的人一样，这些小鼠存活到成年，但运动功能障碍恶化，外周轴突丢失，重要的是，被称为巨噬细胞的免疫细胞浸润。
研究人员惊讶地发现，减少巨噬细胞的数量可以逆转小鼠的轴突损失和疾病症状。该研究表明，SARM1 不仅直接导致轴突损失，而且还在驱动神经炎症中发挥作用，这种炎症只会加剧问题。研究结果还表明，一些神经退行性疾病可以用阻断巨噬细胞或其他炎症免疫细胞的免疫调节药物来治疗。
在第二篇论文中，研究人员调查了 SARM1 在 2a 型 Charcot-Marie-Tooth 病中的可能作用，这是一种常见的遗传性周围神经病形式，也是研究轴突损失的良好模型。患有这种疾病的患者会出现运动和感觉轴突的进行性丧失，并出现行走困难、肌肉无力以及手脚刺痛或烧灼感。这种疾病是由线粒体(细胞的能量工厂)中一种重要蛋白质的突变引起的。一种名为 mitofusin2 的蛋白质中的突变会损害线粒体的正常功能。许多研究都集中在异常的线粒体上，假设它们一定是这种疾病问题的根源。
令人惊讶的是，研究人员发现，在 Charcot-Marie-Tooth 2a 型啮齿动物模型中删除 SARM1 可以阻止动物表现出的大多数问题——与患病的线粒体无关。消除 SARM1 可阻止或减缓轴突死亡、肌肉萎缩、线粒体异常和神经肌肉接头问题，其中神经元与肌肉接口。即使存在突变的 mitofusin2 蛋白，删除 SARM1 也可以保护线粒体免于进一步降解和功能障碍。
“当我们阻断 SARM1 时，我们不仅保护了轴突，还获得了更健康的线粒体，”DiAntonio 说。“这完全是一个惊喜，但我们希望它可能与许多以线粒体损伤为中心的神经退行性疾病有关，例如帕金森病，因为许多神经退行性疾病都有线粒体功能障碍的组成部分。”
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