激素治疗可降低女性免疫治疗相关心肌炎的风险

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心和加州大学旧金山分校 (UCSF) 的研究人员进行的一项新的临床前研究发现了免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗后免疫治疗相关心肌炎性别差异的根本原因。他们的发现指出了针对这种副作用的可能治疗策略，这种副作用不成比例地影响女性患者。

今天发表在《科学转化医学》上的这项研究展示了挽救生命的 ICI治疗如何降低雌激素和重要的心脏保护蛋白水平，有时会导致心血管并发症。结果表明，包括激素疗法在内的几种治疗方法可以针对这种内分泌-心脏-免疫途径而不影响治疗反应。

“免疫检查点抑制剂可以挽救许多患者的生命，但增加剂量或与其他疗法结合也会增加患心肌炎的风险，特别是在女性中，”共同通讯作者、北京大学医学院副教授杨柳清博士说。分子和细胞肿瘤学。“通过这项研究，我们现在了解了这背后的机制，我们发现了几种潜在的方法来降低这种风险，同时又不影响治疗的抗肿瘤效果。”

免疫检查点抑制剂在许多患者中产生持久的抗肿瘤反应，但它们与浸润心脏组织的免疫细胞引起的心血管毒性风险增加有关。虽然这种情况仅发生在约 1% 的患者中，但这些副作用会显着增加女性的死亡率。

为了更好地理解这些性别差异背后的机制，Yang 与共同通讯作者、MD Anderson 分子和细胞肿瘤学副教授、医学博士 Chunru Lin 和心脏肿瘤学副教授 Javid Moslehi 合作。加州大学旧金山分校心脏和血管中心免疫学。

ICI 相关心肌炎的机制和管理的图示。图片来源：Y. Zhang 等人，科学转化医学(2022)

检查点封锁降低了心脏保护基因的表达，尤其是在女性中

MD Anderson 的研究人员与加州大学旧金山分校的 Moslehi 及其团队合作开发了黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌的实验室模型，以研究 ICI 相关的心肌炎。常用的 ICI(抗 PD-1 和抗 CTLA-4 抗体)治疗可抑制肿瘤生长，但也会增加免疫细胞浸润，特别是在女性心脏中，导致与心肌炎相关的心电图异常和收缩功能障碍。

通过研究这些模型，研究小组发现 ICI 治疗降低了心脏组织中Manf和Hspa5基因的表达，尤其是在女性中。同样，缺乏免疫检查点基因Ctla4 和 Pdcd1的模型的心脏浸润免疫细胞也显着增加，Manf 和 Hspa5的表达降低。

进一步的调查显示，与健康供体相比，在 ICI 相关心肌炎患者中存在相同的模式，其中 MANF 和 HSPA5 蛋白减少，免疫细胞升高。这些发现表明，MANF 和 HSPA5 参与调节心血管和免疫系统之间的相互作用。

注入重组 MANF 和 HSPA5 蛋白可逆转这些作用，改善心脏功能而不影响 ICI 后的抗肿瘤反应，强调这是一种可能的治疗策略。

ICI 心肌炎的性别差异由激素信号模式介导。图片来源：P. Nguyen 等人，科学转化医学(2022)

ICI 治疗影响性激素水平，建议可能的治疗方法

“在两种 ICI 心肌炎小鼠模型中观察到的性别差异特别有趣，因为在普通人群的非 ICI 心肌炎(病毒性或自身免疫性)中，男性被认为是一个危险因素，并定义了更严重的病程，”Moslehi 说。“如果 ICI 心肌炎的这种异性差异是真的，这表明免疫检查点和性激素可能存在相互作用。”

事实上，研究人员指出，在 ICI 治疗两周后，男性和女性的血清雌激素浓度均显着降低，同时Manf和Hspa5下调。

使用雌激素受体 β (ERβ) 激动剂增加Manf和Hspa5的雌激素依赖性表达导致 ICI 治疗后肿瘤缩小和心脏浸润性免疫细胞减少。相反，雄激素剥夺疗法增加了这些蛋白质的表达，并在实验室模型中被证明是减轻心肌炎的替代策略。

“基于这些结果，我们可以设想几种潜在的治疗策略。例如，我们可能会考虑监测 ICI 治疗后患者的雌激素水平，并可能给他们注入重组 MANF 和 HSPA5 蛋白，以恢复其水平并改善结果，”林说。“同样，以 ERβ 激动剂为目标以增加Manf和Hspa5 的表达，或阻断雄激素来做同样的事情，可能会降低不良事件的风险，使我们能够根据个体患者的需求调整这些策略，从而优化免疫疗法的使用并最大限度地减少心脏毒性。”

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