新研究阐明了由BRCA突变引起的癌症复发的原因
宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心 BRCA 巴塞尔中心的研究人员发现了可能使与 BRCA1/2 基因突变相关的乳腺癌和卵巢癌更容易复发的因素。
这些突变强烈地使女性易患乳腺癌和卵巢癌，并且这些癌症在初始治疗后具有很高的复发风险。在本周发表在《自然通讯》上的这项新研究中，研究人员比较了原发性和复发性 BRCA1/2 突变相关乳腺癌和卵巢癌患者的大量肿瘤，并发现了与复发相关的多个特征，包括可能导致有望提高肿瘤修复治疗引起的 DNA 损伤的能力。
“这些结果表明了耐药复发的关键生物学特征，这为治疗 BRCA1/2 突变癌症提供了新的可能性，”该研究的资深作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼 BRCA 相关研究的 Pearl Basser 教授、医学博士凯瑟琳·内森森说医学院，艾布拉姆森癌症中心副主任，BRCA 巴塞尔中心遗传学主任。
BRCA1 和 BRCA2 蛋白是关键的 DNA 修复蛋白。它们的功能丧失使一些细胞极易受到 DNA 损伤，包括引发癌症的损伤。BRCA1 或 BRCA2 基因失活突变的女性一生患乳腺癌的风险非常高，患卵巢癌的风险也很高。一些得知自己有 BRCA1/2 突变的女性选择手术切除乳房和卵巢以降低患癌症的风险，而另一些女性则接受密切监测，旨在早期发现癌症。
不幸的是，许多女性只有在乳腺癌或卵巢癌发展后才知道她们有 BRCA1/2 突变，通常是在疾病进展到无法通过手术治愈的时候。这些与 BRCA1/2 突变相关的肿瘤通常可以通过化疗药物和放疗来缓解，这利用了肿瘤较低的 DNA 修复能力。但这些肿瘤在患者完成一线治疗后的几年内具有很高的复发风险——而科学家对导致复发的因素知之甚少。
在这项研究中，Nathanson 的团队检查了来自 BRCA1/2 突变携带者的 67 组原发性和复发性乳腺和卵巢肿瘤。对于每一组，他们比较了原发肿瘤中的 DNA 突变、基因活动模式和其他肿瘤细胞特征，以了解这些特征与复发肿瘤有何不同。
“我们假设配对肿瘤之间的差异可能指向允许复发的肿瘤进化机制，”内森森说。
一个新的观察结果是，特别是在 BRCA1 突变复发性癌症中，肿瘤细胞通常已经转为表达 BRCA2 蛋白信使 RNA 分子的特定同种型。这种异构体比正常长度的 BRCA2 RNA 略短。它被翻译成通常的 BRCA2 蛋白，但比正常的 BRCA2 信使 RNA 更稳定，因此预计与 BRCA2 蛋白水平的增加有关——这似乎是提高 DNA 修复能力的一种方式。
一般来说，用强 DNA 损伤药物和/或放射治疗的肿瘤可能会在治疗中更好地存活，并最终复发，当它们可以提高其修复 DNA 损伤的能力时。研究人员将较短形式的 BRCA2 RNA 的存在不仅与癌症复发联系起来，而且与显着降低患者的生存时间有关。
同样，研究人员惊讶地发现，肿瘤是否丢失了 BRCA1 或 BRCA2 基因的正常拷贝(称为杂合性丢失)可能会随着肿瘤的发展而变化。通常认为杂合性缺失是生殖系 BRCA1/2 突变携带者患乳腺癌和卵巢癌所必需的，但该团队和其他人的工作表明，并不总是需要它。
现在，他们发现，在 25% 的病例中，原发性肿瘤和复发性肿瘤之间杂合性缺失可能有所不同，这一新发现只有在匹配的原发性肿瘤和复发性肿瘤中才有可能。作为肿瘤进展的一部分，一些肿瘤进展为没有杂合性丧失。其他肿瘤从杂合性丧失到没有杂合性，大概是作为治疗抗性的一种机制。
总之，研究人员发现了几种新的治疗耐药性标志物，他们说这强调了在治疗时对肿瘤进行分析的重要性。Nathanson 和她的同事正在继续评估导致 BRCA1/2 相关肿瘤患者的治疗反应和耐药性的多个其他因素。
该研究的第一作者是 Jennifer B. Shah，她获得了博士学位。佩雷尔曼医学院细胞和分子生物学博士，在 Nathanson 博士的实验室工作。
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