CAR pooling筛选识别最有效的癌症免疫治疗细胞
近年来，经过基因改造的免疫细胞——配备了识别和破坏肿瘤细胞的分子武器——改变了癌症治疗的格局。现在，加州大学旧金山分校的研究人员开发了一种新方法，用于比较大量这些 CAR-T 细胞，每个细胞的分子特征略有不同，以确定哪种对癌症最有效和持久。
在他们于 2022 年 11 月 9 日发表在《科学转化医学》上的研究中，该团队使用这种被称为“CAR Pooling”的方法来研究具有 40 种不同受体的 CAR-T 细胞。该屏幕可以扩展以在未来测试数百或数千种受体组合，已经揭示了新的和令人惊讶的受体，这些受体使这些治疗细胞更强大。
“对于许多血癌患者来说，CAR-T 细胞绝对具有变革性，”资深作者、加州大学旧金山分校微生物学和免疫学副教授、格拉德斯通-加州大学旧金山分校基因组研究所成员 Kole Roybal 博士说免疫学。“这项工作是朝着以更智能的方式设计这些细胞的垫脚石，因此它们可以更好地工作，更长时间，并在更多癌症类型中发挥作用。”
变革性治疗
T 细胞是一种在其表面表达受体的白细胞，可识别体内外来物质。当匹配的分子或粒子适合 T 细胞受体时，细胞会启动免疫反应以抵御入侵者。这种反应不仅可以破坏病毒和细菌，还可以破坏癌细胞。
当癌症患者接受 CAR-T 细胞疗法时，临床医生会从患者血液或健康供体中收集 T 细胞。然后，他们在实验室中改变这些细胞，添加诱导免疫细胞在其表面产生特殊的、可识别癌症的嵌合抗原受体 (CAR) 的 DNA。修饰的细胞生长并注射回患者体内。新的 CAR 帮助 T 细胞特异性地攻击癌细胞。多种 CAR-T 细胞已被批准用于治疗血癌，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
“我们能够将 T 细胞从体内取出，为其添加新的基因程序，并将它们作为一种活的可编程疗法放回体内，这已经对血液癌症的治疗产生了巨大的影响，”Daniel Goodman 博士说。 .D.，加州大学旧金山分校博士后学者和新研究的共同第一作者。“然而，如果我们更全面地了解如何操纵它们的信号传导和功能特性，这只是工程细胞能够发挥作用的开始。”
研究人员一直在努力让 CAR-T 细胞对抗实体瘤。即使对于许多血癌患者来说，CAR-T 细胞也只能暂时发挥作用或根本不发挥作用。
开发新的 CAR-T 细胞疗法的限制因素之一是修饰和测试新受体所需的高通量技术。在整个免疫系统中，有数百个受体片段可以像乐高积木一样组合成数千种可能的组合。
简化 T 细胞测试
Roybal、Goodman 和共同第一作者 Camillia Azimi 开发了 CAR Pooling 来快速测试不同 CAR 的有效性。该屏幕的工作原理是生成一个包含许多免疫受体遗传密码的 DNA 文库，同时将它们引入数百万个细胞，然后让细胞在试管中竞争它们在生存、生长、识别和破坏癌症方面的技能。
“我们的方法使测试基于受体的新疗法的过程变得更快，”当时的 UCSF 研究生 Azimi 说。“这不仅可以让研究人员节省时间，还可以探索他们无法单独测试的设计。”
例如，在新研究中测试的 40 种 CAR 中，不仅是经典的 T 细胞受体，而且是从其他类型的相关免疫细胞借来的受体。例如，一种名为 BAFF-R 的 B 细胞受体是使 T 细胞对癌症特别有效的主要竞争者。
“如果我们不使用 CAR Pooling，我们永远不会选择测试 BAFF-R，”Azimi 说。
当含有 BAFF-R 的 CAR-T 细胞在患有多发性骨髓瘤的小鼠身上进行测试时，与接受标准 CAR-T 细胞的小鼠相比，这些小鼠存活的时间更长，患癌的几率也更低。
未来学习的平台
研究小组正计划扩大 CAR Pooling 的使用，以测试重新设计的 T 细胞中的更多受体。最终，Roybal 说，该方法可用于开发针对不同类型癌症的不同种类的 CAR-T 细胞。对于多种癌症类型，可能没有万能的答案。
“我们当然可以使用 CAR Pooling 快速找到适合特定临床环境的最佳受体，”他说。“一组受体可能对胶质母细胞瘤更有益，但另一组对骨髓瘤最有益。”
随着研究人员筛选越来越多的免疫受体，他们希望揭示受体如何决定免疫细胞活性的潜在模式。最终，这可能会导致更多的合成受体不仅可以治疗癌症，还可以治疗其他疾病。
“我们希望学习如何组成这些信号域的基本部分并构建下一代工程细胞疗法，”古德曼说。
该实验室还致力于了解和改进 CAR-T 细胞在受体之外的其他方面，以提高治疗的有效性。
“有很多方法可以修改这些细胞，”Roybal 说。“这只是拼图的一部分。”
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