科学家发现关键癌症靶点的新型DNA修复机制

弗朗西斯克里克研究所的科学家与Artios 合作，确定了如果癌细胞失去使用更常见的 DNA 修复方法的能力，参与 DNA 修复 (POLQ) 的酶如何对某些癌症的生存至关重要.

这项工作揭示了 POLQ 在应对 DNA 复制压力方面未被重视的作用，为评估阻断这种酶对癌症患者的影响的 I 期临床试验提供了科学基础。

聚合酶 theta (POLQ) 是一种 DNA 修复酶，在许多类型的癌症中被选择性上调并高度活跃。研究表明，阻断 POLQ 可以阻止一些癌细胞修复其 DNA，最终导致癌细胞死亡。

“POLQ 的几个特性使其成为一个令人兴奋的目标，可以作为治疗不同癌症的潜在致命弱点进行探索，”资深作者、Crick 的主要组长和科学联合创始人兼科学战略副总裁 Simon Boulton 解释说。阿蒂奥斯。“POLQ 主要在癌细胞中表达，但在健康细胞中几乎不存在。许多癌症变得依赖 POLQ 来修复 DNA 损伤，这是对肿瘤存活很重要的关键反应。”

DNA复制时，组成双螺旋的两条链被分开，每条链都作为模板合成新的双螺旋。然而，这个过程可能会出错，并导致错误，例如在 DNA 中形成缺口。有几种类型的 DNA 修复机制旨在修复这些错误，以便复制可以继续正常进行。

在他们在线发表于Molecular Cell的研究中，科学家们研究了如何使用实时监测 DNA 复制的先进成像工具修复人类癌细胞中的 DNA 缺口。他们发现 POLQ 在无法使用称为同源重组的常用方法修复 DNA 缺口的癌细胞中提供了一种重要的修复机制。

POLQ 的工作原理是填补 DNA 中的空隙，让复制继续进行，让癌细胞存活下来。然而，这个过程是有代价的，因为 POLQ 的间隙填充活动非常容易出错并导致突变率增加。

当研究人员在缺乏同源重组(例如 BRCA 基因突变)的细胞中抑制 POLQ 或与称为 PARP 的 DNA 修复酶抑制剂联合使用时，DNA 缺口就会累积，从而导致癌细胞死亡。

目前正在进行一项在临床上测试 POLQ 抑制剂的研究。总部位于英国和的生物技术公司 Artios 正在进行 I 期临床试验以评估 POLQ 抑制剂。

克里克研究所的第一作者和博士后研究员 Ondrej Belan 说：“虽然众所周知，同时阻断 POLQ 和同源重组会阻碍 DNA 修复，但我们的研究现在提供了解释其机制的科学基础。这种对 POLQ 机制的理解抑制剂的工作将帮助我们探索它们的全部潜力，包括它们可以与哪些其他治疗方法结合使用以及它们对哪些癌症最有效。”

Simon Boulton 补充说，“许多癌细胞失去了使用同源重组的能力，例如当参与同源重组的 BRCA 基因发生突变时，并变得依赖于 POLQ 提供的修复功能。Artios 是第一个在临床上测试 POLQ 抑制剂的公司特定的癌症类型，我们希望它可以更广泛地用于癌症类型。”

POLQ 的 DNA 修复过程容易出错，从而导致癌细胞 DNA 发生变异。研究人员希望阻断 POLQ 的药物能够限制突变多样性及其对癌症进化和癌症治疗耐药性发展的影响。

Simon Boulton 继续说道：“在癌细胞的基因组成中引入多样性使得有害特征更有可能出现。这可能是对低氧环境的适应、对治疗的抵抗力或在全身扩散的能力。” “能够减缓癌症突变率和癌症进化，这是一个肿瘤变得更晚期并且通常更难治疗的过程，对于医生治疗癌症患者来说可能是一个非常有价值的工具。”

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