新型成像标记揭示了阿尔茨海默病的早期大脑变化

卡罗林斯卡医学院、德国神经退行性脑病中心 (DZNE) 和捷克技术大学的一项新合作研究表明，一种新的脑连接成像标记可能是阿尔茨海默病病理变化的早期指标。当正式的神经心理学测试甚至基于标准临床图像的标记失败时，这种成像标记可能能够检测到变化。

阿尔茨海默病可以被视为一个连续体。在该连续体中，第一阶段包括具有阿尔茨海默氏病阳性生物标志物的个体，其中自我报告有记忆问题的个体进展到连续体后期阶段的风险增加。后期阶段包括具有轻度认知障碍的个体，并最终成为完全成熟的阿尔茨海默病痴呆症。

大脑战略区域(胆碱能基底前脑)中的神经细胞及其长的胆碱能轴突选择性地易受阿尔茨海默氏病病理学的影响。众所周知，海马体和基底前脑是在进展性疾病中显示体积变化的首批结构之一。

我们还知道，当这些长神经纤维和信息传递缺陷导致细胞体死亡时，具有长轴突的神经元往往会遵循退化的退化模式。出于这个原因，需要研究神经通路以揭示疾病的早期阶段。

对于阿尔茨海默病，一个非常有吸引力但也可能被略微忽视的目标是起源于基底前脑微小胆碱能核的长而分散的通路。这些胆碱能神经细胞的重要性在瑞典目前唯一可用的针对阿尔茨海默氏病的治疗方法中得到了强调，该方法针对这些胆碱能细胞。

体内脑胆碱能通路

这项研究包括三项研究，由卡罗林斯卡医学院的 Daniel Ferreira 博士领导，并与 Milan Nemy, MSc 密切合作。来自捷克技术大学和罗斯托克大学 - DZNE 的 Stefan Teipel 教授。在他们的研究中，研究人员选择使用基于磁共振成像及其扩散加权序列的技术来研究大脑纤维。这是一个对微观水运动敏感的序列，能够捕捉大脑纤维的方向。

跟踪所需路径的质量取决于对轴突体和其他促进跟踪过程的重要地标位置的精确确定。DZNE 的合作伙伴提出了胆碱能基底前脑核的高分辨率分割掩码，这对于作为成像方法的起点至关重要。

研究人员开始了第一项研究，该研究发表在NeuroImage上，通过在 Daniel Ferreira 博士(GENIC 队列)领导的西班牙社区研究中定位认知未受损个体的这些胆碱能通路。研究人员可以观察到，扩散加权追踪发现的通路确实遵循迄今为止仅从验尸研究中已知的模式，因此首次在健康大脑中可视化这些通路。

这些结果在第二项研究中成功复制和扩展，该研究发表在《神经病学》杂志上，其中包括一个独立队列——哥德堡大学 Ingmar Skoog 教授领导的哥德堡 H70 出生队列研究。

在确定了通路及其位置后，研究人员在第三项研究中的几个诊断组中调查了它们的微观结构特性，该研究发表在Brain上。这一次，研究人员掌握了相当广泛的队列，包括来自德国 DZNE 的 172 名主观认知能力下降患者、66 名轻度认知障碍患者和 52 名阿尔茨海默病痴呆患者(DELCODE 队列)。

研究人员最初的希望是看到认知健康受试者和阿尔茨海默病痴呆患者之间存在一些显着差异。这将为他们的方法增加额外的有效性，这些方法具有关于阿尔茨海默氏病胆碱能耗竭的先验知识。

首先，研究人员测试了胆碱能通路的整体完整性。他们不仅在阿尔茨海默氏病连续体中观察到这两个极端受试者组之间的显着差异，而且令他们惊讶的是，他们注意到主观认知能力下降的个体已经出现了明显的改变——一个临床阶段，没有客观认知障碍。

更重要的是，主观认知能力下降的个体在基于脑脊液的生物标志物与健康对照之间没有差异，这组生物标志物目前在瑞典用于支持几家专门诊所对阿尔茨海默病的临床诊断。研究人员在整个临床队列以及淀粉样蛋白分层子样本中证明了这些结果，表明通过他们的方法捕获的胆碱能通路的完整性可能是阿尔茨海默病连续体早期变化的指标。

在这项横断面研究中，研究人员能够揭示疾病各阶段胆碱能通路白质完整性差异的空间分布。已经处于阿尔茨海默病的临床前阶段，后部胆碱能白质显示出早期区域脆弱性。

随着疾病的晚期阶段，这些差异在额外的前部区域和胆碱能神经体下方的白质中更加明显，仅在痴呆症的最晚期阶段受到影响。这一观察结果可能是神经元退化的消退模式的一种表现——现在可以在活人身上观察到。

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