结合使用时新型LSD1抑制剂和现有疗法可增强彼此的抗癌作用

南卡罗来纳医科大学(MUSC) 的一个研究小组开发出新型化合物，当与现有的抗癌药物硼替佐米(Velcade，Takeda Oncology)配合使用时，这些化合物在早期有望对抗罕见的小儿癌症神经母细胞瘤。这些新型化合物可阻断或抑制一种称为赖氨酸特异性脱甲基酶 1 (LSD1) 的酶。由 Patrick M. Woster 博士领导的 MUSC 团队在《欧洲药物化学杂志》上报告了其发现。

“我们的化合物是一种新的 LSD1 抑制剂化学类，是第一个与硼替佐米联合产生协同抗肿瘤反应的小分子，”Woster 说。Woster 是 SmartState Endowed 药物发现主席，也是 MUSC 药物发现和生物医学科学系的负责人。

这种联合疗法是未来的方式，共同作者 Yuri Peterson 博士说。Peterson 是 MUSC 药物发现核心的助理主任和生物能量学分析的主任。

Peterson 说：“癌症治疗药物的开发正在从单一的有毒药物转向根据患者遗传学进行个性化定制的特定组合。” “通过使用这些联合疗法，我们可以增加积极影响，同时限制硼替佐米等抗癌药物的负面影响。”

患有高危疾病的儿童迫切需要这种新的治疗方案。当前的疗法通常无效且令人难以置信的痛苦。这些儿童中有将近一半在确诊后五年内死亡。

沃斯特团队敏锐地意识到这些孩子面临的挑战，并积极为他们提供新的选择。

“我们需要的治疗方法不仅对高危疾病更有效，而且患者的耐受性更好，”该文章的第一作者、博士后学者 Catherine Mills 博士说。

Woster 和他实验室的科学家正在研究阻断 LSD1 活性的化合物。以前的工作表明，LSD1 充当支架来支持和稳定蛋白质因子 MYCN。这种支架有助于肿瘤的形成和扩散，因此 MYCN 肿瘤增加的患者被认为患有高危疾病。Woster 实验室希望用他们的新型 LSD1 抑制剂破坏这种支架。

利用 MUSC 药物发现核心提供的资源，该团队在 MYCN 水平异常高的神经母细胞瘤细胞中单独测试了新型抑制剂，并与硼替佐米一起进行了测试。当一起使用时，新型抑制剂和硼替佐米比单独使用时更有效地杀死这些癌细胞。

“我们的研究首次表明抑制 LSD1 是针对高风险 MYCN 扩增神经母细胞瘤的可行策略，”Woster 说。

几种 LSD1 抑制剂正在进行实体瘤的临床试验。然而，它们中很少以可逆方式与 LSD1 相互作用。不可逆的药物与其靶标结合并且永远不会解除结合，从而产生与毒性相关的副作用。

“你可以考虑可逆和不可逆药物，以及它们如何通过握手与目标蛋白相互作用，”米尔斯说。

“在握手结束时，可逆药物允许双方把手拿开并继续他们的业务。然而，使用不可逆药物，他们的手仍然紧紧地粘在一起，”她解释道。“你能想象你的手粘在另一个人的手上过一天吗?你会失去那只手的功能。同样，你会失去粘在不可逆药物上的蛋白质的功能，从而导致毒副作用。”

该研究的发现表明，将一种可逆且毒性较低的 LSD1 抑制剂与硼替佐米结合使用可以产生特别强大的抗癌效果。

下一步是调整抑制剂，使其与硼替佐米联合使用时对高危神经母细胞瘤更有效。

“我们计划优化 LSD1 抑制剂的结构，以提高其对抗 LSD1 的效力，并希望它能产生更大的协同效应，”Woster 说。“我们还希望在 MYCN 增加的其他几种癌症类型中测试这种联合方法。”

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