为什么T细胞在免疫治疗期间不破坏实体瘤

癌症免疫疗法的最大希望是以特定方式增强我们自身的免疫细胞，以防止癌细胞逃避我们的免疫系统。尽管取得了很大进展，但免疫疗法并不总是奏效。UNC Lineberger 综合癌症中心免疫治疗组的 Jessica Thaxton 博士、MSCR 想知道原因。她认为其中一个原因是 T 细胞浸润实体癌后所经历的应激反应。

Thaxton 实验室的最新研究成果发表在《癌症研究》杂志上，详细展示了 T 细胞的应激反应如何导致它们无法抑制肿瘤生长。Thaxton 的研究小组发现，暴露于实体癌环境的 T 细胞会对压力产生自然反应，从而关闭其功能，从而限制 T 细胞杀死肿瘤的能力。通过在 T 细胞内的应激反应通​​路中操纵多种蛋白质，Thaxton 的团队表明有可能克服内在的 T 细胞应激反应，从而使免疫系统阻止癌症的生长。

这项研究的核心是一种称为 PKR ER 样激酶 (PERK)的蛋白质，它是所有细胞类型(包括 T 细胞)的主要压力传感器，但尚未在免疫方面进行深入研究。也就是说，当 T 细胞受到胁迫时——就像面对癌细胞造成的恶劣环境时——它是 PERK 以一种导致细胞停止分泌蛋白质以帮助细胞生存的方式对压力做出反应。

“停止蛋白质翻译在大多数细胞中具有保护作用，并且是 T 细胞应激反应的急性反应的一部分，”该论文的资深作者、北卡罗来纳大学医学院细胞生物学和生理学副教授 Thaxton 说。“科学文献中的一切都表明，PERK 介导的应激反应的敏锐部分旨在保护恶劣环境中的细胞。”

但 Thaxton 的小组假设，在肿瘤抑制的背景下，这种自然的 T 细胞应激反应将不利于有效的肿瘤免疫治疗。

“T 细胞是人体分泌能力最强的细胞之一，在激活状态下每分钟产生大约 800,000 种蛋白质以抵抗外来入侵者，”她说。“为了使免疫疗法有效，T 细胞必须分泌细胞毒性细胞因子等物质来杀死肿瘤细胞。”

她假设 PERK 反应可能会以一种使 T 细胞对抗肿瘤的效率降低的方式停止蛋白质分泌。

2019 年，Thaxton 的实验室创建了不含 PERK 的 T 细胞，并将这些细胞输注到荷瘤宿主中，发现无法通过 PERK 经历应激反应的 T 细胞非常擅长控制肿瘤生长。该小组还使用动物模型表明，通过添加 PERK 抑制可以提高临床使用的免疫疗法的疗效，进一步证明 PERK 会削弱有效的免疫疗法。

这导致她的团队进行实验以确定 PERK 本身是否是 T 细胞肿瘤控制不佳的原因，或者由 PERK 启动的信号通路中的其他参与者是否可能是抑制 T 细胞蛋白质分泌的原因，因为细胞内的蛋白质通过一系列复杂的相互作用。

Thaxton 的实验室发现，当 PERK 被激活时，一种叫做 p-eIF2 alpha 的分子的修饰导致 T 细胞在应激反应期间暂时停止蛋白质合成。当 Thaxton 的实验室迫使 p-eIF2 alpha 停止其自然功能时，T 细胞继续蛋白质合成，并且 T 细胞能够继续控制小鼠的肿瘤生长。

“这项工作是我们剖析 PERK 轴的一部分，以了解这种压力传感器在协调癌症 T 细胞功能中的作用。我们的目标是辨别 PERK 级联中最有效的治疗靶点，以开发改善免疫疗法的独特途径功效，”萨克斯顿说。

Thaxton 的研究表明，很有可能从遗传学或药理学上调整 T 细胞，以增强它们对抗癌症肿瘤细胞的能力。这项工作还表明在癌症治疗的前线研究细胞的基本细胞生物学和生物能量学的重要性。

Thaxton 说：“我们认为，从分子和细胞生物学家的角度来看，了解为什么有些免疫疗法没有我们想象的那么好，这一点很重要。” “然而，直到现在，一些基本的细胞生物学原理和围绕细胞如何响应压力的行为的现象在免疫细胞中被忽视了。”

其他作者有布赖恩·里森伯格、伊丽莎白·亨特、凯蒂·赫斯特、梅根·坦南特、亚历克斯·安德鲁斯、李·莱迪、大卫·内斯基、伊丽莎白·希尔、吉列尔莫·兰格尔·里维拉、克里斯塔尔·保罗和高鹏。

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