将癌细胞重新编程为免疫防御者

Filipe Pereira 和他的同事希望通过重新编程肿瘤细胞使其成为身体的防御者，从而改善目前的癌症治疗方法。

现在，一些免疫系统最重要的参与者，树突状细胞，正在您的身体巡逻以寻找异物。如果他们发现可疑的东西，他们会将其分解成更小的片段，称为抗原，这些片段会呈递给人体的淋巴细胞，也称为免疫系统的杀伤细胞。这就是杀伤细胞了解需要寻找和对抗哪些威胁的方式。

如果有可能产生树突状细胞会怎样?隆德大学教授佩雷拉决定试一试。

“通过克隆多莉羊，我们了解到体细胞(除配子细胞外的所有细胞)的细胞核包含细胞发育成任何其他细胞所需的所有信息。细胞的命运取决于哪些基因是在细胞核中表达。如果我们调整基因表达，我们可以使细胞转变为完全不同的细胞。挑战在于知道需要添加哪些分子才能使细胞完全按照您的意愿进行重新编程。它鉴于这种重新编程的概念，我决定处理树突状细胞，”Pereira 说。

有效。在 2018 年和 2022 年，佩雷拉和他的研究小组发表了他们的研究结果：使小鼠和人类结缔组织细胞(如皮肤细胞)重新编程为免疫防御者——树突细胞成为可能的代码。

三个特洛伊木马分子原来是答案

将细胞重新编程为树突状细胞的过程需要八天时间才能以与天然树突状细胞相同的方式检测和呈递抗原。

“我们成功地添加了三个分子，称为转录因子。我通常称这些分子为‘三匹特洛伊木马’，”佩雷拉说。

树突状细胞还具有在肿瘤发展的早期阶段检测癌细胞的能力。但随着癌细胞分裂和变异，它们设法掩盖自己。因此，癌细胞避免被发现，这意味着树突状细胞无法完成它们的工作。

然而佩雷拉有一个主意。如果这些分子可用于将癌细胞重编程为树突状细胞会怎样?换句话说，一种癌症基因疗法。

“通常，当我们谈论基因疗法时，我们指的是纠正一个人的缺陷或受损基因。相反，这里我们指的是使用基因疗法对癌细胞进行重新编程，迫使它们暴露自己，”Pereira 说。

巡逻细胞揭示肿瘤细胞

它是如何工作的?使用这三种特洛伊木马分子，癌细胞被重新编程为树突状细胞，从而向免疫系统揭示肿瘤的真实身份。该策略有可能改进现有的癌症疗法，例如免疫检查点疗法(获得 2018 年诺贝尔生理学或医学奖)。简而言之，这涉及阻断阻止杀伤细胞发挥作用的分子制动器。这允许免疫系统全力对抗癌细胞。

佩雷拉专门研究恶性黑色素瘤和头颈癌，已知这些癌症具有中高突变率。

“新的检查点疗法对 20-30% 的恶性黑色素瘤患者有效。我们希望我们的发现能够补充这种疗法，使其更有效，”Pereira 说。

如果肿瘤已经积累了突变，那将是一个优势。

“当在老鼠身上进行测试时，我们发现接受治疗的 15 个肿瘤中的大多数都显示出生长减慢。其中两只老鼠完全治愈了。这让我们想更进一步，我们希望在接下来的几年中进行临床试验。几年的时间，即使前面的道路并不完全直截了当，”佩雷拉说。

该团队目前正在研究如何解决木马分子向肿瘤的输送问题。一种方法是病毒载体，它利用病毒进入细胞的有效机制，同时去除所有可能导致疾病和复制能力的病毒成分。

Pereira 认为，基因疗法的热情高涨是由于最近在该领域取得的成功。

“它给那些患有目前传统疗法无法治疗的疾病的患者带来了希望。与此同时，未来也面临着许多挑战。这些新疗法的监管框架尚未到位，制造要求高，成本高，通常比传统的药物开发更重要。但正如我想说的，如果这很容易，它早就完成了。是吗?” 佩雷拉说。

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