定位肝细胞癌中的乳糖组揭示了代谢适应的新机制

乳酸是哺乳动物糖酵解的主要产物，在肿瘤、败血症和自身免疫性疾病等病理状态下显着增加，这被称为Warburg效应。尽管乳酸是促进癌细胞肿瘤进展的重要代谢产物，但它也具有非代谢功能。

最近的研究发现，乳酸可以驱动组蛋白赖氨酸乳酸化 (Kla) 的形成，这是一种新的翻译后修饰，在基因转录调控中起着至关重要的作用，并为乳酸的非代谢功能提供了新的见解。

肝脏是糖脂代谢的关键器官之一，因此肝脏的多种病变与代谢异常密切相关。肝细胞癌 (HCC) 一直是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其由于 Warburg 效应导致的细胞内乳酸积累已成为其临床特征之一。然而，尚不清楚 HCC 中高水平的乳酸是否会促进蛋白质(尤其是非组蛋白)上 Kla 的形成，以及 Kla 如何影响 HCC 的发展。

为了阐明Kla与HCC进展之间的联系，复旦大学中山医院贾凡教授和高强教授团队与上海药物研究所(SIMM)黄河教授团队合作中国科学院首次对 HCC 队列进行了 lactylome 分析。他们进一步对底物蛋白的关键乳酰化位点进行了功能研究，以揭示 HCC 代谢适应的新机制。他们的工作发表在《自然新陈代谢》上。

研究人员从乙型肝炎病毒(HBV)相关的HCC患者中收集了总共52个肿瘤和邻近肝组织进行深入的乳糖组和蛋白质组分析，并成功鉴定了9,275个Kla位点和9,140个蛋白质。值得注意的是，9,256 个 Kla 位点位于非组蛋白上，这表明 Kla 可能参与组蛋白转录调控之外的更广泛的生物学功能。

重要的是，Kla 优先影响参与重要代谢途径的酶，包括碳水化合物代谢、三羧酸 (TCA) 循环、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核苷酸代谢。此外，这些代谢途径中蛋白质上较高水平的 Kla 与 HCC 的侵袭性临床特征和驱动突变密切相关。

此外，通过整合临床数据和 lactylome 数据，研究人员发现，来自更具侵袭性增殖亚型的患者的肿瘤组织中较高水平的 ATP 代谢相关腺苷酸激酶 2 (AK2) 与较差的预后相关，这可能是由于致癌信号通路的上调和肝脏特异性代谢相关通路和 p53 通路的下调，并且具有较高乳酸化 AK2 的患者更容易发生肿瘤血栓形成。

此外，研究人员进行了一系列细胞水平的实验，证实AK2的K28乳酰化抑制其激酶活性，导致细胞内能量破坏，促进HCC细胞的增殖、侵袭和转移。

这些结果表明，Kla 在调节细胞代谢中起着至关重要的作用，并可能通过异常代谢促进 HCC 进展。

总之，本研究首次系统全面地绘制了 HCC 组织中 Kla 底物的图谱，揭示了 Kla 在细胞代谢中广泛而关键的调节作用，并通过实验验证了 Kla 调节代谢相关蛋白功能的能力，展示了一种新的了解 HCC 的疾病进展和治疗干预措施。

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