转移背后的分子

许多癌细胞永远不会离开它们原来的肿瘤。一些癌细胞进化出迁移到其他组织的能力，但一旦那里无法形成新的肿瘤，就会保持休眠状态。最致命的癌细胞是那些不仅可以迁移到远处组织，还可以在远处组织中茁壮成长和繁殖的癌细胞。

这些转移性癌细胞是导致大多数与癌症相关的死亡的原因。了解是什么让一些癌细胞能够转移——扩散并形成新的肿瘤——是研究人员的一个重要目标，因为这将帮助他们开发疗法来预防或逆转这些致命的发生。

Whitehead 研究所成员 Robert Weinberg 和其他人过去的研究表明，当细胞处于称为准间充质 (qM) 状态的特定状态时，癌细胞最能形成转移性肿瘤。Weinberg 和 Arthur Lambert(曾经是 Weinberg 实验室的博士后，现在是 AstraZeneca 的转化医学副主任)的新研究已经确定了两种基因调节分子对于将癌细胞保持在 qM 状态很重要。

该研究于 12 月 19 日发表在《发育细胞》杂志上，表明这些分子 ΔNp63 和 p73 使乳腺癌细胞能够在小鼠体内形成新的肿瘤，并阐明了它们如何形成的重要方面。

中间最强

细胞通过上皮-间质转化(EMT)进入 qM 状态，EMT 是一种可以被癌细胞吸收的发育过程。在 EMT 中，细胞从上皮状态转变为一系列更多的间充质状态，这使它们变得更具移动性和攻击性。处于 qM 状态的细胞仅在 EMT 的中途转变，变得更多但不完全是间充质。这个中间地带非常适合转移，而处于光谱两端的细胞——过度上皮或过度间充质的细胞——失去了它们的转移能力。

Lambert 和他的同事们想更多地了解癌症干细胞如何保持转移倾向的 qM 状态，癌症干细胞可以播种转移和复发性肿瘤。他们分析了基因活性在这些细胞中是如何被调节的，并确定了两个重要的转录因子——影响目标基因活性的分子。转录因子之一ΔNp63 似乎最直接地控制癌症干细胞维持 qM 状态的能力。另一个分子 p73 似乎具有类似的作用，因为它可以激活 ΔNp63。当任一转录因子失活时，癌症干细胞就会转移到 EMT 谱的远端，因此无法转移。

接下来，研究人员研究了 ΔNp63 在癌症干细胞中调节的基因。他们期望找到一种类似于他们在健康乳腺干细胞中看到的基因调控模式。相反，他们发现了一种与人们在参与伤口愈合和再生的细胞中看到的模式非常相似的模式。值得注意的是，ΔNp63 可刺激 EGFR 信号，后者用于伤口愈合以促进细胞快速增殖。

“虽然这不是我们期望看到的，但它很有意义，因为转移过程需要活跃的增殖，”Lambert 说。“转移性癌细胞需要干细胞的特性——例如自我更新和分化成不同细胞类型的能力——以及增殖它们的数量以生长新肿瘤的能力。”

这一发现可能有助于解释为什么 qM 细胞在转移方面如此独特。只有在 qM 状态下，细胞才能强烈刺激 EGFR 信号转导，从而促进自身增殖。

“这项工作让我们对驱动转移性肿瘤生长的准间充质状态的机制有了一些了解，”麻省理工学院癌症研究 Daniel K. Ludwig 教授 Weinberg 说。

研究人员希望这些见解最终能有助于预防转移的治疗。他们还希望进一步研究 ΔNp63 的作用。例如，这项工作阐明了 ΔNp63 与休眠癌细胞激活之间的可能联系，休眠癌细胞是前往新组织但到达那里后无法增殖的细胞。这种休眠细胞被视为定时炸弹，因为它们随时可能重新苏醒。

Lambert 希望进一步的研究可以揭示导致休眠癌细胞最终获得生长肿瘤能力的新见解，增加我们对转移性癌症机制的理解。

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