通过靶向有毒的可溶性Aβ低聚物来早期诊断和治疗阿尔茨海默病

根据国际阿尔茨海默病的数据，55 年全球有超过 2020 万人患有阿尔茨海默病。预计这一数字几乎每20年翻一番，到78年达到2030万，到139年达到2050.2021亿。1年，世卫组织《全球状况报告》估计，全球痴呆的年度成本超过3.2万亿美元，预计到8年将增至2030.<>万亿美元。

迄今为止，大多数用于治疗阿尔茨海默病的药物都失败了，主要是因为它们针对错误的生物标志物和已经表现出疾病迹象的个体。然而，一旦症状出现，许多负责记忆和认知的脑细胞可能已经受损，无法修复。

以色列巴伊兰大学化学系的Shai Rahimipour教授开创了一种不同的方法，利用治疗诊断学来确定和治疗阿尔茨海默病最早的症状前迹象。Rahimipour的开创性方法有望在不可逆转的脑细胞损伤发生之前阻止疾病的进展，在科学界引起了极大的关注。

在阿尔茨海默病中，一种称为β淀粉样蛋白的小蛋白质错误地折叠成中间体，这些中间体聚集成更大的大分子结构，称为原纤维和斑块。

由于斑块在显微镜下可见，科学家们长期以来一直认为它们是阿尔茨海默病病因中破坏神经元的原因。在超过四分之一个世纪的时间里，许多临床试验和数十亿美元被投入到产生靶向和防止原纤维和斑块形成的分子和抗体。

这种治疗被证明是不成功的，并造成了无法忍受的副作用。随着时间的推移，原纤维和斑块本身被认为是无毒的，相反，早期被称为低聚物的可溶性中间体现在被认为是这种阴险疾病的罪魁祸首。

最近使用靶向低聚物抗体的临床试验显示出有希望的结果，Biogen/Essai抗体Aducanumab和Lecanemab已获得食品和药物管理局(FDA)的批准。关于疗效和显着副作用(如微出血和脑肿胀)的争议突出表明，需要更好的治疗方法和工具进行早期阿尔茨海默病检测，以提高护理标准。

此外，大多数抗体不能充分到达大脑，因为血脑屏障限制了蛋白质和抗体的渗透。

Rahimipour和他的团队通过开发小的非生物和可药物环肽克服了这些障碍，这些肽在动物模型中已被证明对诊断阿尔茨海默氏症的早期症状前阶段和通过靶向低聚物治疗疾病是有效的。当这些分子与小蛋白β淀粉样蛋白在试管中结合时，低聚物的产生被完全阻断，并且没有发生后续聚集。

在下一阶段，研究人员将人类神经元与有毒低聚物和环肽一起孵育。大多数神经元仍然活着，但对照组中暴露于没有环肽的低聚物的神经元受到严重损伤并死亡。

接下来，他们测试了环肽在转基因秀丽隐杆线虫中的功效，这些蠕虫会出现像阿尔茨海默病那样的症状。研究人员观察到，用环肽喂养蠕虫显着延长了蠕虫的存活期，并通过防止早期有毒低聚物的形成来消除疾病的出现，这表明聚集过程可以在疾病的早期阶段停止，甚至在低聚物形成之前。

然后，研究人员使用环肽的放射性版本检查转基因小鼠，通过正电子发射断层扫描(PET)获得症状前诊断，这是医院常用的技术。

令他们高兴的是，该分子首次在症状前小鼠的丘脑(将运动和感觉信号传递到大脑皮层)中检测到早期淀粉样蛋白β寡聚体，然后再扩散到其他大脑部位。也就是说，他们成功地在淀粉样纤维和斑块形成之前，以及在阿尔茨海默病症状出现之前预先确定了疾病的发作!

接下来，用环肽治疗症状前阶段的转基因小鼠，并随着时间的推移观察记忆功能和大脑中淀粉样蛋白β寡聚物的数量。通过分子成像，研究人员确定小鼠没有产生大量的低聚物，因此没有出现任何阿尔茨海默氏症的迹象。

“在这些动物模型中，我们实际上在早期阶段就阻止了这种疾病，甚至在低聚物形成之前。与天然抗体相比，我们的合成分子的一大优势是它们不具有免疫原性，并且在体内停留的时间更长，因此可能需要更少的注射或应用，“Rahimipour教授说。“我们一丝不苟的实验制度没有显示出毒性的迹象，而且与抗体不同，这些分子很好地穿过血脑屏障，”他补充道。

这项工作发表在《国家科学院院刊》上。

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