真菌烟曲霉利用人类蛋白质来逃避防御
致病真菌烟曲霉通过与人类蛋白质结合而逃避人类肺表面细胞的消除。在这样做的过程中，它能够嵌套在所谓的吞噬体中，即肺细胞中的封闭区域，从而防止会杀死真菌的细胞过程启动。因此，莱布尼茨天然产物研究和感染生物学研究所 (Leibniz-HKI) 的研究人员发现了一种可能的抗真菌感染的新靶标。
烟曲霉是一种在世界范围内普遍存在的环境霉菌。对于免疫系统较弱的人来说，它可能成为一个严重的威胁：据估计，全世界每年有超过 300,000 人感染侵袭性曲霉病，这是一种曲霉属霉菌感染。估计有 40-90% 的患者死于此病。
Leibniz-HKI 的研究人员现已发现，真菌孢子可以抑制肺表面细胞的保护反应。“我们肺部的这些上皮细胞是抵御空气中真菌孢子和其他潜在病原体的重要屏障，”莱布尼茨-HKI 主任兼耶拿弗里德里希席勒大学教授 Axel Brakhage 解释说。它们将我们每天吸入的大部分孢子拒之门外。
与免疫细胞不同，肺上皮细胞并不专门杀死病原体，但仍然有能力这样做：细胞包围异物形成一个被称为吞噬体的膜封闭隔室。随后，大量细胞过程启动，在此期间吞噬体成熟，入侵者被高反应性物质溶解。
研究人员发现，当他们仔细观察真菌孢子的表面结构时，它们可以改变这种机制。“我们想知道哪些真菌表面蛋白可以与人体细胞结合，从而参与感染，”该研究的第一作者 Leijie Jia 解释说。
他们发现人类蛋白质 p11 似乎与一种真菌蛋白质结合。“当我们关闭与 p11 结合的真菌蛋白时，我们会在‘成熟’吞噬体中发现真菌孢子，这意味着它们被杀死了。如果我们敲除人类 p11，同样如此，”贾说。“然而，如果真菌蛋白和 p11 完好无损，吞噬体仍然‘不成熟’。” 然后肺的上皮细胞含有真菌孢子但不破坏它们。贾和他在 Leibniz-HKI 的同事们也能够在显微镜下观察到这种现象;孢子在未成熟的吞噬体中萌发并形成真菌菌丝。一些孢子也被再次释放出细胞或转移到邻近的细胞中，这样真菌就可以传播。
研究人员还能够用免疫细胞重复实验。这意味着真菌孢子不仅可以劫持肺细胞中的吞噬体，还可以劫持各种免疫细胞中的吞噬体。
来自耶拿的团队和来自葡萄牙的医学科学家进一步研究了他们发现的临床意义，他们提供了干细胞移植的接受者和捐赠者的 DNA 数据。“移植后，患者特别容易受到真菌感染，因为免疫系统被关闭，”Axel Brakhage 解释道。参与这项研究的大约 500 名干细胞移植接受者中有四分之一在移植后的几个月内患上了危及生命的侵袭性曲霉菌病。
令人鼓舞的是，研究人员在将遗传分析与疾病结果进行比较时发现了一条重要线索。“p11 基因发生特定突变的患者患侵袭性曲霉菌病的可能性较小。这一结果有助于密切关注风险较高的患者，”贾说。与 p11 结合的真菌蛋白和人类蛋白本身都是治疗真菌感染的可能靶点。
这项工作由 Deutsche Forschungsgemeinschaft(德国研究基金会，DFG)在微宇宙卓越集群平衡和合作研究中心 FungiNet(Transregio)和 PolyTarget 等框架内资助。这项工作得到了莱布尼茨协会、Fundação para a Ciência ea Tecnologia、欧盟在地平线 2020 框架内、“la Caixa”基金会和吉利德研究学者计划的进一步支持。
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