癌细胞如何修复下一代放疗引起的DNA损伤

由基础科学研究所(IBS) 基因组完整性中心 (CGI) 的 Kei-ichi TAKATA 博士领导的科学家团队发现了一种新型 DNA 修复机制，癌细胞可利用该机制从下一代恢复癌症放射治疗。

电离辐射 (IR) 疗法经常用于治疗癌症，并被认为可以通过诱导 DNA 断裂来破坏癌细胞。最新类型的放射治疗利用粒子加速器产生的辐射，粒子加速器由带电重粒子(例如碳离子)组成。粒子加速器将碳离子加速到光速的 70% 左右，与癌细胞的 DNA 碰撞并破坏。

这些离子具有高线性能量转移 (LET)，并在称为布拉格峰的短距离内释放大部分能量。下一代癌症放疗的工作原理是将布拉格峰聚焦在肿瘤上，与常用的低 LET 辐射(例如伽马射线或 X 射线)相比，它的额外好处是可以最大程度地减少对周围正常组织的损害(图 1A )。

目前世界上只有少数医疗机构具备提供这种下一代放射治疗的能力，尽管未来有望部署更多医疗机构。

重离子轰击(高 LET 辐射)产生的 DNA 损伤比传统放射治疗(低 LET 辐射)引起的损伤更“复杂”。前者携带额外的 DNA 损伤，例如靠近双链断裂 (DSB) 位点的脱嘌呤/脱嘧啶 (AP) 位点和胸腺嘧啶乙二醇 (Tg)，这比普通 DNA 损伤更难修复。因此，与低 LET 辐射相比，先进疗法每单位剂量的细胞毒性更大(图 1B)。

这使得下一代放射疗法成为对抗癌细胞的有力武器。然而，尚未完全研究这些高 LET 诱导的损伤是如何在哺乳动物细胞中处理的，因为重离子轰击造成的 DNA 损伤是自然界中很少发生的过程(例如，在外太空发生的几率更高)。弄清楚复杂的 DSB 修复机制是一个有吸引力的研究兴趣，因为阻断癌细胞的修复机制可以使新的放射疗法变得更加有效。

为了进行研究，IBS团队访问了日本QST医院，使用了名为HIMAC(千叶重离子医学加速器)的同步加速器，该加速器具有产生高LET辐射的能力。延世大学已经安装了一个类似的同步加速器，另一个计划于 2027 年在 Kijang 的首尔国立大学医院安装。高田博士的研究团队打算帮助在韩国建立一个使用这些同步加速器的基础研究计划，以改善重离子癌症患者的治疗。

高田博士的研究小组发现，DNA 聚合酶 θ (POLQ) 是修复复杂 DSB 的重要因素，例如由重离子轰击引起的 DSB。POLQ 是一种独特的 DNA 聚合酶，能够跨脱碱基 (AP) 位点和胸腺嘧啶乙二醇 (Tg) 执行微同源介导的末端连接以及转位合成 (TLS)。发现此 TLS 活动是允许复杂 DSB 修复的生物学重要因素。

共同第一作者之一的 SUNG Yubin 女士解释说：“我们提供的证据表明，POLQ 的 TLS 活性在修复 hiLET-DSB 中起着关键作用。我们发现 POLQ 可以有效地退火和延伸模仿复杂 DSB 的底物”(图 2)。

研究人员还发现，阻止癌细胞中 POLQ 的表达大大增加了它们对新放射治疗的脆弱性。

“我们证明了POLQ的遗传破坏导致染色单体断裂增加，并在高 LET 辐射处理后增强了细胞敏感性，”另一位联合第一作者 YI Geunil 先生解释道(图3)。

研究团队利用生化技术和荧光共振能量转移 (FRET) 发现 POLQ 蛋白可以有效修复模拟复杂 DSB 的合成 DNA 分子。这意味着 POLQ 可能成为增加癌细胞抵抗复杂辐射损伤的脆弱性的新药物靶点。

用于监测 POLQ 介导的退火和 DNA 延伸的单分子 FRET 分析系统是与 UNIST 的 KIM Hajin 教授和 KIM Chanwoo 先生合作开发的。IBS-CGI 的 RA Jae Sun 女士分析了高 LET 辐射引起的染色单体断裂。QST 的 FUJIMORI Akira 教授和 HIRAKAWA Hirokazu 先生以及科罗拉多州立大学的 KATO Takamitsu 教授帮助使用 HIMAC 进行了实验。

Takata 教授指出：“我们很自豪地宣布我们的论文发表，这只有通过所有相关人员的出色团队合作才能实现。我们的发现为 hiLET-DSB 在哺乳动物细胞中的修复机制提供了新的见解，并进一步表明抑制 POLQ 可能会增强重离子放射治疗的疗效。”

这项工作于 2023 年 2 月 20 日发表在Nucleic Acids Research上。

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