在三个局灶性癫痫家族中发现的新型NPRL3突变的功能特征
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2023-06-16 16:37:43
摘要 《科学中国生命科学》杂志近日报道了中南大学湘雅医院唐北沙团队、中科院神经病学研究所刘靖宇团队、华中科技大学张洛英团队的研究成果，包...
《科学中国生命科学》杂志近日报道了中南大学湘雅医院唐北沙团队、中科院神经病学研究所刘靖宇团队、华中科技大学张洛英团队的研究成果，包括杜时越、曾声、宋力。癫痫的病因复杂，80%与遗传有关。一小部分癫痫以孟德尔模式遗传。探索癫痫的致病基因和发病机制，将提高临床认识，促进癫痫的精准医疗。GATOR1由DEPDC5、NPRL2和NPRL3蛋白组成，抑制mTORC1通路，于2013年首次被鉴定为与遗传性癫痫有关，但其致病机制仍不清楚。
北沙堂团队与刘靖宇团队合作，收集了三个局灶性癫痫家系。他们使用连锁分析和全外显子组测序等技术，在这三个家族的患者中鉴定出三个NPRL3突变：c.319_629del、c.937_945del 和 c.1514dupC(图 1)。
研究小组发现NPRL3 c.937_945del、c.319_629del和c.1514dupC突变体不影响NPRL3-NPRL2二聚体的形成，但NPRL3突变体形成的二聚体失去了与DEPDC5结合的能力，GATOR1复合体的形成受到抑制。严重影响，从而抑制 mTORC1 通路活性的能力下降(图 2)。
该研究还产生了nprl3 RNA 干扰 (RNAi) 果蝇，并且在果蝇中诱导了癫痫样行为。此外，敲低果蝇中GATOR1 复合体(nprl3、nprl2和iml1 )的任何成分都可能导致癫痫样行为，进一步支持 GATOR1 信号缺陷在癫痫发生中的作用。同时，本研究还发现，nprl3 RNAi 果蝇中突触按钮的数量和兴奋性谷氨酸受体的表达水平增加。该结果可能是癫痫样行为的病理学基础，表明NPRL3相关癫痫是一种发育相关疾病(图 3)。
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