儿童癌症发现针对转移的免疫反应的脆弱性

由圣安娜儿童癌症研究所 Sabine Taschner-Mandl 博士和萨尔茨堡巴黎洛德隆大学 Nikolaus Fortelny 博士领导的科学家首次使用现代单细胞分析神经系统儿童肿瘤的骨髓转移测序分析。事实证明，癌细胞会阻止其环境中的细胞对抗肿瘤——这一过程可以通过药物逆转。研究结果发表在著名期刊《自然通讯》上。

神经母细胞瘤是婴幼儿中最常见的实体瘤。尽管治疗方案不断改进，但超过一半的侵袭性很强的神经母细胞瘤(高危神经母细胞瘤)患者仍然会复发。“我们专门研究了骨髓转移，因为复发通常起源于骨髓。肿瘤细胞似乎可以操纵它们的环境，从而支持它们的生长而不是对抗它们，”圣安娜儿童癌症研究所 (St. Anna CCRI) 肿瘤生物学组组长 Sabine Taschner-Mandl 解释道。

因此，最近发表的研究使用单细胞转录组

学和表观基因组学检查了两种主要遗传亚型(MYCN扩增或ATRX突变)和没有此类变化的神经母细胞瘤转移瘤的细胞结构和细胞间通讯。“到目前为止，只对原发性肿瘤进行了如此详细的研究，而没有对神经母细胞瘤转移进行了如此详细的研究，”该研究的共同第一作者、共同通讯作者、肿瘤生物学组的博士后 Irfete Fetahu 博士说。

研究小组更详细地研究了转移性肿瘤细胞与健康骨髓细胞的相互作用。“我们开发了算法，使我们能够分析骨髓中的不同细胞并模拟它们的相互作用，”萨尔茨堡巴黎洛德隆大学计算系统生物学组负责人 Fortelny 强调说。Fetahu 解释说：“我们的分析表明，某些细胞，即所谓的单核细胞，会对不需要的入侵者做出反应。在此过程中，它们促进生长过程并释放刺激肿瘤生长的细胞因子。”有趣的是，表观遗传学水平的研究表明尽管肿瘤微环境中的单核细胞被激活来攻击癌细胞，但它们无法对这些信号做出适当的反应。“这些单核细胞接收到相互矛盾的信息。因此，

干扰病理性免疫细胞状态

神经母细胞瘤细胞与骨髓或单核细胞之间的通讯在很大程度上受到蛋白质MK(中期因子)、MIF(巨噬细胞迁移抑制因子)和相关分子的调节。由这些蛋白质控制的信号通路在免疫细胞中上调。“针对 MK 和 MIF 的药物会破坏这种病理性相互作用，目前正在研究中。通过选择性抑制，有可能使这些病理改变的单核细胞恢复到原始状态，”Taschner-Mandl 说。

转移的表现不同

科学家还发现，细胞可塑性，即细胞根据环境影响而变化的能力，在转移过程中得以保留。此外，转移性肿瘤细胞的基因表达取决于神经母细胞瘤的遗传亚型。例如，具有MYCN扩增的神经母细胞瘤细胞从原发肿瘤转移到骨髓时仅发生轻微变化，而具有ATRX突变的肿瘤细胞在转移时表现出明显的差异。“肿瘤的遗传学导致特征信号，从而导致骨髓微环境发生非常具体的变化，这些变化以个体特征表达，”Taschner-Mandl 说。“这可以解释为什么神经母细胞瘤患者患有ATRX突变通常对治疗反应不佳。”

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