抗氧化酶修复DNA损伤

在危机中，细胞核会调用抗氧化酶进行救援。具有代谢活性的细胞核是一种深刻的范式转变，对癌症研究具有重要意义。

总结要点

根据巴塞罗那CRG 和 CeMM/维也纳医科大学的研究人员在分子系统生物学方面的一项新研究发现，人体细胞核具有代谢活性，

在危机状态下，例如广泛的 DNA 损伤，细胞核通过适当的线粒体机制来保护自己，以进行威胁基因组完整性的紧急修复

这些发现代表了一种范式转变，因为细胞核在历史上被认为是代谢惰性的，通过细胞质中的供应链导入其所有需求

癌症劫持细胞代谢以实现不受约束的生长。这些发现可以通过提供新的线索来克服耐药性并最终设计新的治疗方法，从而帮助指导未来的癌症研究方向

正文

典型的人体细胞新陈代谢活跃，伴随着将营养物质转化为能量和维持生命的有用产物的化学反应。这些反应还会产生活性氧，这是一种危险的副产品，例如过氧化氢，它会破坏 DNA 的构建块，就像氧气和水腐蚀金属并形成锈一样。建筑物如何因生锈的累积效应而倒塌，活性氧威胁着基因组的完整性。

细胞被认为通过在细胞核外以及细胞质和线粒体内包含代谢活动来微妙地平衡它们的能量需求并避免破坏 DNA。抗氧化酶被用于在活性氧到达 DNA 之前从源头清除它们，这是一种防御策略，可以保护大约 30 亿个核苷酸免遭潜在的灾难性突变。如果无论如何发生 DNA 损伤，细胞会暂时停顿并进行修复，合成新的结构单元并填补空白。

尽管细胞代谢在维持基因组完整性方面发挥着核心作用，但目前还没有关于代谢扰动如何影响 DNA 损伤和修复过程的系统、公正的研究。这对于癌症等疾病尤为重要，这些疾病的特点是能够劫持代谢过程以实现不受约束的生长。

由巴塞罗那基因组调控中心 (CRG) 的 Sara Sdelci 和维也纳奥地利科学院 CeMM 分子医学研究中心和维也纳医科大学的 Joanna Loizou 领导的研究小组通过开展各种确定哪些代谢酶和过程对于细胞的 DNA 损伤反应至关重要的实验。研究结果今天发表在《分子系统生物学》杂志上。

研究人员使用一种称为依托泊苷的常见化疗药物，通过实验在人类细胞系中诱导 DNA 损伤。依托泊苷通过打断 DNA 链并阻断一种有助于修复损伤的酶来发挥作用。令人惊讶的是，诱导 DNA 损伤导致活性氧在细胞核内产生和积累。研究人员观察到，细胞呼吸酶(活性氧的主要来源)响应 DNA 损伤从线粒体转移到细胞核。

这些发现代表了细胞生物学的范式转变，因为它表明细胞核具有代谢活性。“有烟的地方就有火，有活性氧的地方就有代谢酶在起作用。从历史上看，我们认为细胞核是一种代谢惰性的细胞器，它从细胞质中获取其所有需求，但我们的研究表明，细胞中存在另一种新陈代谢类型，并且存在于细胞核中，”相应的 Sara Sdelci 博士说该研究的作者和基因组调控中心的组长。

研究人员还使用 CRISPR-Cas9 识别了在这种情况下对细胞存活很重要的所有代谢基因。这些实验表明，细胞会命令 PRDX1 酶(一种通常也存在于线粒体中的抗氧化酶)前往细胞核并清除存在的活性氧，以防止进一步的损伤。还发现 PRDX1 通过调节天冬氨酸的细胞可用性来修复损伤，天冬氨酸是合成核苷酸(DNA 的组成部分)的关键原料。

“PRDX1 就像机器人泳池清洁工。众所周知，细胞使用它来保持内部“清洁”并防止活性氧物质的积累，但以前从未在核水平上发生过。这证明，在危机状态下，细胞核通过使用线粒体机制做出反应，并制定紧急快速工业化政策，”Sdelci 博士说。

这些发现可以指导未来的癌症研究方向。一些抗癌药物，例如本研究中使用的依托泊苷，通过破坏 DNA 和抑制修复过程来杀死肿瘤细胞。如果积累了足够多的损伤，癌细胞就会启动一个自毁过程。

在他们的实验中，研究人员发现，敲除对细胞呼吸至关重要的代谢基因——从氧气和营养物质中产生能量的过程——会使正常的健康细胞对依托泊苷产生耐药性。这一发现很重要，因为许多癌细胞是糖酵解的，这意味着即使在氧气存在的情况下，它们也会在不进行细胞呼吸的情况下产生能量。这意味着依托泊苷和其他具有类似机制的化学疗法在治疗糖酵解肿瘤方面可能效果有限。

该研究的作者呼吁探索新的策略，例如将依托泊苷与药物相结合的双重治疗，这些药物也能促进活性氧的产生，从而克服耐药性并更快地杀死癌细胞。他们还假设，将依托泊苷与核苷酸合成过程抑制剂结合使用可以通过防止 DNA 损伤修复和确保癌细胞正确自毁来增强药物的作用。

分子医学中心和维也纳医科大学的通讯作者兼组长 Joanna Loizou 博士强调了采用数据驱动方法发现新生物过程的价值。“通过使用 CRISPR-Cas9 筛选和代谢组学等无偏见的技术，我们了解了 DNA 修复和新陈代谢这两个基本细胞过程是如何交织在一起的。我们的研究结果阐明了针对癌症中的这两种途径如何改善患者的治疗结果。

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