新研究扩大了氮杂弗里德克拉夫特反应的范围
从救生药物和合成聚合物到各种先进材料，含有有机化合物的产品似乎无穷无尽，这在一定程度上要归功于区域选择性，这是化学反应中的一个特征，其中取代基被选择性地添加到有机化合物的特定位置。这有利于形成具有特定功能的所需产品。用于精确设计有机化合物的一种著名的区域选择性反应是弗里德尔-克拉夫茨反应，该反应能够在苯环和酚环等芳香族化合物的特定位置上添加取代基。
在苯酚与亚胺的传统酸催化氮杂弗里德尔-克来福特反应中，取代反应通常发生在苯酚环的羟基 (-OH) 附近。这导致形成α-氨基苄基酚等邻位产品在农用化学品和药品的生产中具有重要意义。然而，在远离-OH的对位实现选择性取代具有挑战性，并且仅在少数底物中观察到。在2023 年 7 月 3 日发表在《ACS Catalysis》
杂志上的一项新研究中，日本千叶大学科学研究生院的 Takayoshi Arai 教授与硕士生 Ryoya Tajima 先生和 Takaaki Saito 先生一起，通过开发一种通用的para-苯酚与亚胺的选择性氮杂-弗里德尔-克来福特反应。他们的工作为快速、安全合成药物和先进材料开辟了新的可能性。“到目前为止，还没有通用的方法来实现苯酚的对位选择性氮杂-弗里德尔-克拉夫茨反应，”Arai 教授强调了当前工作的新颖性。 在传统的氮杂弗里德尔克来福特反应中，邻位产物是在路易斯酸催化剂存在下形成的。研究人员面临的挑战是引导人们的反应偏向于支持para
- 替代产品。为了解决这个问题，他们从早期的实验中获得灵感，在实验中他们观察到双(咪唑烷)吡啶(PyBidine)-金属络合物平台由于能够同时充当酸和碱催化剂，因此有可能进行苯酚与亚胺的氮杂-弗里德尔-克来福特反应。
在一系列测试中，研究人员在目前的工作中发现PyBidine-Ni(OAc) 2复合物表现出对对位取代产物的偏好。然后，他们用大的二苯乙基取代了 PyBidine 的苄基取代基，得到了“大的 PyBidine”-Ni(OAc) 2催化剂，该催化剂促进了高度对位选择性的氮杂-Friedel-Crafts 反应，比例高达 99:1对位/邻位选择性。此外，在 Sr(OAc) 2添加剂存在下，3,5-二烷氧基苯酚与各种磺酰醛亚胺生成对映体过量高达 93%(手性纯度)的对位取代产物。 通过DFT计算，研究人员发现这种区域选择性是由于3,5-二烷氧基酚的最高占据分子轨道(HOMO)和磺酰醛亚胺的最低未占据分子轨道(LUMO)的协同激活所致。反应开始于苯氧化镍的形成，这增强了对位反应活性
-HOMO 活化过程中苯酚基团的位置。然后通过LUMO活化，磺酰醛亚胺通过大体积PyBidine-Ni(OAc) 2催化剂上的氢键连接到该位置，从而形成最终产物。
这种 HOMO-LUMO 激活是切换药物、农用化学品和其他材料功能分子设计和开发区域选择性的关键。
实际上，这项研究是区域选择性反应领域迈出的重要一步，有利于未来在各个行业的应用。“快速、安全的合成方法提高了食欲素拮抗剂的合成效率，有望为环境友好和可持续的化学做出贡献”充满希望的荒井教授总结道。
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