改善心血管健康的新疗法

扩张型心肌病 (DCM) 是心力衰竭的最常见原因之一，影响全球近四百人中就有一人。据估计，大约 40-50% 的 DCM 病例有可识别的遗传原因，这解释了为什么这种疾病经常在家族中遗传。在《自然通讯》杂志上发表的两项新研究中，来自 EMBL 海德堡Steinmetz 小组的研究人员探索了一种特定形式的家族性 DCM 的分子基础，并测试了治疗此类疾病的基因编辑方法。

大约 3% 的家族性 DCM 病例涉及RBM20关键基因的突变。该基因有助于调节一种称为“选择性剪接”的 RNA 加工类型，主要在心肌细胞(即心肌细胞)中表达。在这两项研究中的第一项中，Steinmetz 小组探索了RBM20突变影响心肌细胞功能的分子途径。

当蛋白质迷失方向时

遗传密码的缺陷可能会以不同的方式导致疾病。在某些突变中，疾病特征(或“表型”)是由于基因的正常功能被突变破坏而出现的。如果人们将细胞视为一台复杂的机器，那么突变的基因可以被视为一个损坏的齿轮，它会减慢或停止正常功能。长期以来，科学家认为这是RBM20突变的主要影响——它阻止该基因在 RNA 剪接中发挥其正常作用，进而影响细胞功能。

然而，正如斯坦梅茨小组在他们的研究中探索的那样，这种疾病表型也可能是由一种蛋白质行为异常引起的，即通过做不应该做的事情或出现在不应该出现的地方而造成损害。在上面的类比中，人们可以将其视为有故障的零件漏油，这会影响机器的其他零件并弄乱整个系统。

与之前的研究一致，该团队表明，该基因的突变可以导致 RBM20 蛋白定位于细胞的细胞质，而不是通常发现的细胞核。在细胞质中，RBM20 可以形成有害的细胞质颗粒，使疾病表型恶化，类似于涉及蛋白质错误定位的其他疾病，例如神经退行性疾病和癌症。

“这种区别可能会影响人们对待治疗的方式，”斯坦梅茨实验室的博士生、该研究的第一作者 Julia Kornienko 说。“虽然对于功能丧失突变，一个可行的策略是向细胞提供更健康的 RBM20 以挽救 RNA 剪接缺陷，但这对于错误定位的 RBM20 不起作用，因为它不会对定位产生影响。”

然后，该团队使用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选和图像细胞分选 (ICS)(Steinmetz 实验室与 BD Biosciences 和 EMBL 其他研究人员合作开发的下一代细胞分选方法)来梳理 RBM20 的分子相互作用因子。通过这个过程，他们确定了一种蛋白质——TNPO3——负责将 RBM20 从细胞质转运到细胞核。他们还发现 RBM20 的突变可以阻止这种相互作用，导致 RBM20 在细胞质中积累。

“如果可能的话，在没有 ICS 技术的情况下实现全基因组规模将是非常具有挑战性的，”Kornienko 指出。“此外，即使是针对选定的基因组子集，阵列筛选也会花费更长的时间。”

当研究人员在细胞中过度表达TNPO3时，它增强了RBM20的核输入并逆转了RBM20突变引起的RNA剪接缺陷。这一发现对于开发旨在恢复 RBM20 核定位的新型治疗方法具有重要意义，该团队目前正在进一步研究该方法。

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