肝癌预防性治疗的下一步是什么

原发性肝癌是2020年第六大最常见癌症和第三大癌症相关亡原因。在所有原发性肝癌中，HCC是最常见的癌症，占5年以上病例的80%以上西方国家存活率不足10%。尽管在诊断和治疗方面取得了重大进展，但通常在晚期才诊断出来的 HCC 仍然是一种危及生命的疾病，且发病率不断增加。因此，更好地了解触发肿瘤发生早期步骤的潜在机制对于预测和提出更有效的肝癌预防治疗方案具有很大的意义。

在 Fouad Lafdil 教授领导下发表的一篇新综述论文试图更好地理解导致细胞恶性转化的机制，从而有可能为新治疗策略的开发铺平道路。

许多研究根据基因表达谱、免疫组织学表型和体细胞突变检测对 HCC 进行分类。这些研究揭示了 HCC 的各种模式，并通过同一肿瘤结节内的高分子异质性和各种克隆进化证实了下一代测序分析。然而，临床和组织学研究表明，28% 至 50% 的 HCC 表达祖细胞/干细胞标志物。在健康的肝脏中，祖细胞室包含常驻肝祖细胞(LPC)，它们是双能肝内静止细胞。在慢性肝病中，当出现大量组织损伤或长期慢性损伤时，它们会被激活。它改变剩余健康肝细胞的增殖能力。它们参与肝脏再生、纤维发生和组织修复。

LPC 积聚(称为导管反应)常见于多种慢性肝病，例如预后较差的癌前肝硬化。此外，人们承认 LPC 具有引发肿瘤的潜力，因为它们有可能转化为癌症干细胞 (CSC)，最终导致癌细胞异质谱系的发展。导致 LPC 成为肿瘤起始细胞的潜在机制尚不完全清楚，但最近的研究报道了一些值得进一步考虑的有希望的线索。

由于其细胞成分丰富，免疫细胞密度高。这些细胞包括骨髓免疫细胞，例如称为库普弗细胞 (KC) 的常驻巨噬细胞、中性粒细胞或淋巴细胞，例如 NK、NKT、T 和 B 淋巴细胞。因此，肝脏被认为是一个免疫器官。在慢性肝病期间，肝脏经常在特别活跃的炎症环境中经历持续的再生过程。

越来越多的证据表明，LPC 扩增发生在需要细胞与非实质细胞和免疫细胞相互作用的特定微环境中。慢性非消退性炎症和组织损伤有助于 LPC 区室的激活并调节多种机制。它导致它们转化为癌症干细胞 (CSC)，包括代谢和表观遗传重编程途径。

研究人员总结了最新发现，确定了触发 LPC 生长、积累及其转化为 CSC 的分子炎症机制，CSC 被认为积极参与原发性肝癌的发生。这些最新发现将为预防肝癌发生的新治疗策略开启讨论和思考。

对于旨在预防肝癌发生的治疗研究，通过限制 LPC 的激活/转化来维持 LPC 区室的完整性可能被认为是一种有吸引力的治疗策略。外泌体介导的肿瘤细胞与其微环境之间的双向通讯带来了新的见解。需要更多的研究来破译肝癌发展早期阶段所涉及的潜在分子机制。

原发性肝癌主要在炎症环境下发生，几乎所有慢性肝病都证明了这一点。尽管在肝癌的诊断和治疗方面取得了重大进展，但在过去十年中，当前的抗癌治疗在疾病的晚期阶段仍然效果不佳。慢性非消退性炎症通过增加癌症干性(自我更新、EMT、染色体不稳定、免疫逃逸)、癌症转移和复发来驱动恶性起始、肿瘤生长。LPC 在致癌过程中的意义可能会启发这些具有高自我更新能力的细胞的可塑性，以及它们在肿瘤发展中观察到的遗传异质性的假定恶性特征。

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