中华医学杂志发表的一项研究揭示了甲氨蝶呤治疗肝癌的潜力

肝癌是全世界最流行和最致命的癌症类型之一。大多数患者在诊断时已处于晚期，这使得他们几乎没有治疗选择。不幸的是，用于治疗晚期肝细胞癌(HCC)(最常见的肝癌类型)的一线药物不是很有效，并且只能提供有限的临床益处。

在过去的几年里，科学家们一直在尝试通过分析特定的基因异常及其影响疾病表现和进展的方式来开发肝癌的新疗法。HCC 最常见的突变之一发生在CTNNB1基因中，该基因编码一种名为 β-catenin 的蛋白质。这种蛋白质的突变版本能够抵抗降解，从而导致其在受影响的细胞中积累。随着时间的推移，过量的 β-连环蛋白会使 Wnt 信号通路失调，从而引发不受控制的细胞增殖。然而，尚未批准针对β-连环蛋白相关途径的治疗方法。

在此背景下，包括中国医学科学院和中国北京协和医学院的博士在内的研究小组采取了不同的方法。在 2023 年 8 月 23 日在线发布并发表在《中华医学杂志》上的最新研究中，研究人员试图确定现有的化疗药物是否可以有效治疗 β-连环蛋白激活的肝癌。“重新利用旧药物是一种有吸引力的策略，因为它降低了总体药物开发成本并缩短了开发时间， ”张博士表示。

带着这个目标，研究人员首先使用12种广泛使用的化疗药物进行了筛选实验。他们使用培养的转基因细胞和接种表达突变CTNNB1基因的皮下肿瘤的小鼠，发现甲氨蝶呤(MTX)是一种广泛用于治疗牛皮癣、类风湿性关节炎和某些类型癌症等疾病的药物，特别有效对抗β-连环蛋白激活的细胞。MTX 的功效和选择性在体内和体外对 β-catenin 激活的人肝癌细胞中得到进一步验证。

之后，研究小组研究了 MTX 有效对抗 β-catenin 激活细胞的潜在机制。有趣的是，MTX 并不直接影响 β-连环蛋白信号传导。对这种药物产生的特定代谢变化的分析表明，它可以抑制β-连环蛋白促进的核苷酸合成，从而导致恶性肿瘤。“ MTX 是一种叶酸拮抗剂，是一种核苷酸代谢抑制剂。它阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸，从而阻碍增殖癌细胞中的核苷酸合成， ”张博士解释道。进一步的实验表明，β-连环蛋白激活的核苷酸合成失调本身首先使突变细胞对 MTX 治疗敏感。

HBV(乙型肝炎病)引起的慢性肝炎是肝癌的主要危险因素。为了使动物模型实验更具临床意义，研究人员培育了具有HBV转基因和 β-连环蛋白激活肝脏的小鼠。三个月后，与未治疗的小鼠相比，接受 MTX 治疗的小鼠肿瘤发生率显着降低，最大肿瘤体积更小，对体重的影响也最小。

总而言之，这项研究的结果暗示了 MTX 有潜力作为目前已证实CTNNB1突变的肝癌一线治疗的替代方案。张博士对结果感到满意并着眼于未来，总结道：“ MTX 是一种很有前景的治疗 β-catenin 高活性肝癌的化疗药物。由于重新利用 MTX 具有风险更低、时间更短、药物发现和开发投资更少的优势，因此有必要进行临床试验来测试其治疗 β-catenin 突变型肝癌的疗效。 ”

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