首次确定眼睛的分子年龄

一组研究人员通过分析手术过程中常规取出的微小眼液滴，绘制了来自眼内不同细胞类型的近 6,000 种蛋白质的图谱。10 月 19 日，研究人员在《细胞》杂志上报道，研究人员使用人工智能模型根据这些数据创建了一个“蛋白质组时钟”，可以根据健康人的蛋白质谱预测其年龄。该时钟显示，糖尿病视网膜病变和葡萄膜炎等疾病会导致特定细胞类型加速衰老。令人惊讶的是，研究人员还在眼液中检测到与帕金森病相关的蛋白质，他们说这可能为帕金森病的早期诊断提供途径。

“眼睛的神奇之处在于我们可以观察内部并实时看到正在发生的疾病，”资深作者、斯坦福大学外科医生兼眼科教授维尼特·马哈詹 (Vinit Mahajan) 说。“我们的主要重点是将这些解剖学变化与患者眼内分子水平上发生的情况联系起来。”

眼睛是一个很难在活体患者身上取样的器官，因为它和大脑一样，是不可再生的，进行组织活检会造成不可挽回的损害。另一种方法是使用液体活检——从感兴趣的细胞或组织附近采集液体样本。尽管液体活检可以提供感兴趣区域中存在哪些蛋白质的快照，但迄今为止，它们测量少量液体中大量蛋白质的能力受到限制，而且也无法提供有关哪些蛋白质的信息。细胞产生哪些蛋白质，这对于诊断和治疗疾病很重要。

为了绘制眼内不同类型细胞的蛋白质产生图谱，Mahajan 的团队使用高分辨率方法来表征 120 个液体活检中的蛋白质，这些活检取自接受眼科手术的患者的房水或玻璃体液。他们总共鉴定出了 5,953 种蛋白质，是之前类似研究中鉴定的蛋白质数量的十倍。使用他们创建的名为 TEMPO 的软件工具，研究人员能够将每种蛋白质追溯到特定的细胞类型。

为了研究疾病与分子衰老之间的关系，研究人员建立了一个 AI 机器学习模型，可以根据 26 种蛋白质的子集预测眼睛的分子年龄。该模型能够准确预测健康眼睛的年龄，但表明疾病与显着的分子衰老有关。对于糖尿病性视网膜病变，衰老程度随着疾病进展而增加，对于患有严重(增殖性)糖尿病性视网膜病变的个体，衰老速度加快了多达 30 年。这些衰老迹象有时在患者表现出潜在疾病的临床症状之前就可以观察到，并且在已成功治疗的患者中持续存在。

研究人员还检测到了几种与帕金森病相关的蛋白质。这些蛋白质通常是在后鉴定的，而目前的诊断方法无法检测它们，这也是帕金森氏症诊断如此困难的原因之一。筛查眼液中的这些标记物可以实现帕金森病的早期诊断和后期的治疗监测。

作者表示，这些结果表明衰老可能是器官甚至细胞特异性的，这可能会促进精准医学和临床试验设计的进步。“这些发现表明，我们的器官正在以不同的速度老化，”第一作者、斯坦福大学的眼科医生朱利安·沃尔夫说。“使用靶向抗衰老药物可能是预防性精准医学的下一步。”

“如果我们要使用分子疗法，我们应该表征患者体内的分子，”Mahajan 说。“我认为根据分子模式和受影响的细胞对患者进行重新分类可以真正改善临床试验、药物选择和药物结果。”

接下来，研究人员计划对更多患者和更广泛的眼部疾病的样本进行表征。他们还表示，他们的方法可用于表征其他难以采样的组织。例如，脑脊液液体活检可用于研究或诊断大脑，滑液可用于研究关节，尿液可用于研究肾脏。

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