南加州大学研究表明与自闭症相关的基因SYNGAP1可能影响人类大脑发育的早期阶段
根据发表在《自然神经科学》杂志上的一项新研究， SYNGAP1基因 的 变异是自闭症谱系障碍 (ASD) 的首要危险因素，但它对大脑发育的影响此前未被认识到。这项研究表明，SYNGAP1 的致病变异 (被认为主要影响成熟神经元之间的突触) 可能会破坏大脑皮层关键区域的早期发育。
“我们的研究结果不仅重新构建了我们对SYNGAP1发育作用的理解 ，还重新构建了对一整类自闭症谱系障碍 (ASD) 风险基因的理解，这些基因以前被认为主要参与突触的功能，突触是允许神经细胞相互交流的界面”，通讯作者、南加州大学凯克医学院干细胞生物学和再生医学助理教授 Giorgia Quadrato 说 。“最终，这表明了追求 ASD 疗法的重要性，该疗法不仅针对突触功能，还针对早期发育缺陷。”
SYNGAP1( 一种为制造在突触中发挥关键作用的蛋白质提供指令的基因)的致病变异 与多种临床表现相关。至少有一半携带该基因变异的患者已被正式诊断为患有自闭症，大多数患者还患有智力障碍、发育迟缓和癫痫症。
到目前为止，大多数与 SYNGAP1 蛋白相关的动物模型研究都集中在突触上。为了探索 SYNGAP1 蛋白在大脑发育过程中的功能，Quadrato 实验室的第一作者 Marcella Birtele 和 Ashley Del Dosso 及其同事分析了类器官，这些类器官是在实验室中从人类干细胞中生长出来的大脑结构。其中一些类器官是从具有SYNGAP1致病变异的患者的细胞中产生的 。
Quadrato 说：“类器官为探索人类大脑发育以前无法触及的方面创造了机会。”
通过分析这些类器官，科学家们发现大脑正在发育的皮质的祖细胞(称为放射状胶质细胞)含有由SYNGAP1基因编码的蛋白质 。此前，人们认为这种 SYNGAP1 蛋白只存在于皮质内神经元的突触中。
科学家们还指出了 SYNGAP1 蛋白水平下降(可能是由患者体内不同致病 SYNGAP1基因变异引起)扰乱早期皮质发育的具体方式。在放射状胶质细胞内，SYNGAP1 蛋白水平的降低改变了细胞的细胞骨架，细胞骨架是提供结构和支撑的蛋白纤维网络。
改变的放射状胶质细胞有加速分化为最终功能失调的成熟神经细胞的趋势，称为皮质投射神经元，它们不能正确迁移以形成组织良好的神经回路。
这些结果表明，致病的 SYNGAP1 变异可能导致患者皮层发育紊乱，电路紊乱，神经活动发生改变。 正如之前所认为的，除了突触功能障碍之外，SYNGAP1患者中发现的神经元兴奋性受损 可能根源于这些早期发育变化。
洛杉矶儿童医院 (CHLA) 临床神经学儿科助理教授 Jonathan Santoro 表示，这些发现最终可能会带来治疗SYNGAP1变异引起的疾病的新方法。
“Quadrato 实验室的新技术和对神经遗传疾病的关注已经开始改变我们领域对神经发育障碍的理解，”桑托罗说。“通过 CHLA 和南加州大学之间的持续合作，我们希望在未来确定治疗这些疾病的治疗靶点。”
“每次有人研究 SYNGAP时，我们都会发现它有其他作用，”Mike Graglia 说，他的儿子携带 SYNGAP1 变体，他担任 SynGAP 研究基金的常务董事，该基金为这项研究提供了支持。“教条是所有致病变异都具有相同的影响。在现实生活中，情况要复杂得多。我们开始看到的是，这些具有不同致病变异的患者具有不同的表现。因此，乔治亚的工作深度有助于我们理解这些差异。”
版权声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！