迫使致病蛋白降解的新方法

当今的许多药物都是小而简单的分子。它们通常通过调节参与病理脱轨过程的蛋白质的活性来发挥作用——这正是它们的发育变得极其复杂的原因。因此，必须为每种蛋白质开发一种高度适应的分子，以适应相应的锁(蛋白质的活性中心)，就像高安全性钥匙一样。然而，积极参与病理脱轨过程的蛋白质仅占疾病相关蛋白质的一小部分。因此，许多蛋白质在治疗上仍然被认为是“不可成药的”。

癌症蛋白 Ras——毕竟不是不可药物的吗?

大多数不可成药的蛋白质是癌症研究中引人注目的目标。也许其中最突出的是小 Ras 蛋白。Ras 中的一个微小变化就足以不可逆转地打开细胞生长的开关，从而产生严重后果：细胞快速且无法控制地增殖。Ras 突变发生在近四分之一的肿瘤中。在 2013 年的一项开创性研究中，由多特蒙德 MPI 的 Herbert Waldmann 领导的一组研究人员开发了一种新策略，使之前被认为不可成药的 Ras 变为可成药：研究人员不是直接针对 Ras，而是使用一种专门开发的分子来阻止 Ras 的产生。辅助蛋白 PDEd，控制 Ras 在细胞中的运输和活性。然而，研究人员未能完全阻止 Ras 的致癌活性。

双臂分子标记癌症蛋白降解

Waldmann 的工作完成仅仅两年后，研究人员就开发出了一类很有前途的新型药物来消除病理蛋白：它们被称为 PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)。这些化合物有效地劫持了人体自身的蛋白质废物清除系统。由两条臂组成的大分子一侧抓住目标蛋白，另一侧抓住蛋白质废物系统的E3连接酶，促使废物系统处理掉病理蛋白。“这是一项巧妙的、真正杰出的科学成就，”瓦尔德曼说。“PROTAC 不需要在复杂的过程中抑制目标蛋白的酶活性，只需高选择性地结合到目标蛋白上即可。从理论上讲，这一原则普遍适用于所有蛋白质，包括我们的 Ras 转运蛋白 PDEd，正如我们在当前工作中成功证明的那样，”他总结道。

偶然的发现开辟了新的可能性

化学家 Waldmann 和 Winter 及其团队创建了一种新的 PROTAC，其中包含他们开发的 PDEd 抑制剂。他们将抑制剂与一种经过充分研究的分子连接起来，该分子已知可以提醒另一个降解系统，该系统也可以处理更大的细胞成分。“然而，我们的筛选显示，我们的 PROTAC 不是激活我们所谓的巨自噬，而是激活蛋白质降解系统，”Georg Winter 说。他接着解释道：“特别有趣的是，我们的 PROTAC 结合了一种迄今为止 PROTAC 策略无法访问的新连接酶。”

目前，实际上只有两种 E3 连接酶可用作 PROTAC 的结合位点。然而，我们体内有超过 600 个 E3 连接酶。其中一些仅存在于非常特定的组织中。“组织特异性连接酶可用于专门控制药物活性位点，”瓦尔德曼展望未来说道。“我们相当偶然的发现允许对我们发现的连接酶进行进一步的生物学和药物化学研究。这可能有助于扩大可药用 PROTAC 的范围，并且有一天能够实现特定组织中蛋白质的定向降解，”他总结道。

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