麻省理工学院的研究人员利用人工智能识别出一类新的候选抗生素
麻省理工学院的研究人员利用一种称为深度学习的人工智能，发现了一类化合物，可以杀每年导致 10,000 多人亡的耐药细菌。
在今天发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究人员表明，这些化合物可以杀在实验室培养皿和两种 MRSA 感染小鼠模型中生长的耐甲氧西林金电影 葡萄球菌(MRSA)。这些化合物对人体细胞的性也非常低，使其成为特别好的候选药物。
这项新研究的一个关键创新是，研究人员还能够弄清楚深度学习模型使用哪些类型的信息来进行抗生素效力预测。这些知识可以帮助研究人员设计出比模型确定的药物效果更好的其他药物。
“这里的见解是，我们可以看到模型正在学习什么，以做出某些分子将成为良好抗生素的预测。我们的工作提供了一个从化学结构的角度来看具有时间效率、资源效率和机械洞察力的框架，其方式是我们迄今为止所没有的。”特米尔医学工程与科学教授 James Collins 说道。麻省理工学院医学工程与科学研究所 (IMES) 和生物工程系。
IMES 以及麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的博士后 Felix Wong 和柯林斯指导下的前哈佛医学院研究生 Erica Cheng 是这项研究的主要作者，该研究是 Antibiotics- AI 项目的一部分在麻省理工学院。该项目由柯林斯领导，其任务是在七年内发现针对七种致命细菌的新型抗生素。
可解释的预测
MRSA 每年在美国感染超过 80,000 人，经常引起皮肤感染或肺炎。严重的病例可能导致败血症，这是一种可能致命的血液感染。
在过去的几年里，柯林斯和他在麻省理工学院安利捷健康机器学习诊所(Jameel Clinic)的同事已经开始使用深度学习来尝试寻找新的抗生素。他们的工作已经产生了针对鲍曼不动杆菌(一种在医院中常见的细菌)和许多其他耐药细菌的潜在药物。
这些化合物是使用深度学习模型来识别的，该模型可以学习识别与抗菌活性相关的化学结构。然后，这些模型筛选数百万种其他化合物，预测哪些化合物可能具有很强的抗菌活性。
这些类型的搜索已被证明是卓有成效的，但这种方法的一个限制是模型是“黑匣子”，这意味着无法知道模型基于哪些特征进行预测。如果科学家知道模型如何做出预测，他们可能会更容易识别或设计其他抗生素。
“我们在这项研究中要做的就是打开黑匣子，”黄说。“这些模型由大量模拟神经连接的计算组成，没有人真正知道幕后发生了什么。”
首先，研究人员使用大幅扩展的数据集训练了深度学习模型。他们通过测试约 39,000 种化合物对 MRSA 的抗生素活性来生成训练数据，然后将这些数据以及化合物化学结构的信息输入到模型中。
“你基本上可以将任何分子表示为化学结构，并且你还可以告诉模型该化学结构是否抗菌，”Wong 说。“该模型接受了许多这样的例子的训练。如果你给它任何新的分子、原子和键的新排列，它可以告诉你该化合物被预测具有抗菌性的概率。”
为了弄清楚模型是如何做出预测的，研究人员采用了一种称为蒙特卡罗树搜索的算法，该算法已被用来帮助使 AlphaGo 等其他深度学习模型更容易解释。这种搜索算法允许模型不仅生成每个分子抗菌活性的估计，还可以预测分子的哪些子结构可能解释该活性。
强效活性
为了进一步缩小候选药物的范围，研究人员训练了三个额外的深度学习模型来预测这些化合物是否对三种不同类型的人类细胞有。通过将这些信息与抗菌活性的预测相结合，研究人员发现了可以杀微生物同时对人体产生最小不良影响的化合物。
研究人员利用这组模型筛选了大约 1200 万种化合物，所有这些化合物都可以在市场上买到。模型根据分子内的化学子结构，从这些集合中识别出了五种不同类别的化合物，预计这些化合物对 MRSA 具有活性。
研究人员购买了大约 280 种化合物，并对它们在实验室培养皿中生长的 MRSA 进行了测试，从而使他们能够从同一类中识别出两种似乎非常有前途的候选抗生素。在两种小鼠模型(一种是 MRSA 皮肤感染，另一种是 MRSA 全身感染)的测试中，每种化合物都能将 MRSA 数量减少 10 倍。
实验表明，这些化合物似乎通过破坏细菌维持细胞膜电化学梯度的能力来杀细菌。许多关键的细胞功能都需要这种梯度，包括产生 ATP(细胞用来储存能量的分子)的能力。柯林斯实验室于 2020 年发现的一种候选抗生素 halicin 似乎通过类似的机制发挥作用，但针对革兰氏阴性细菌(细胞壁薄的细菌)具有特异性。MRSA 是一种革兰氏阳性细菌，细胞壁较厚。
“我们有相当有力的证据表明，这种新的结构类别通过选择性地消散细菌中的质子动力，对革兰氏阳性病原体具有活性，”Wong 说。“这些分子选择性地攻击细菌细胞膜，不会对人体细胞膜造成实质性损害。我们大幅增强的深度学习方法使我们能够预测这种新的抗生素结构类别，并发现它对人体细胞没有性。”
研究人员与Phare Bio分享了他们的发现，Phare Bio 是一个由柯林斯和其他人创办的非营利组织，是抗生素人工智能项目的一部分。该非营利组织现在计划对这些化合物的化学性质和潜在的临床用途进行更详细的分析。与此同时，柯林斯的实验室正在根据新研究的结果设计更多的候选药物，并利用这些模型寻找可以杀其他类型细菌的化合物。
“我们已经在利用基于化学子结构的类似方法来从头设计化合物，当然，我们可以很容易地采用这种开箱即用的方法来发现针对不同病原体的新型抗生素，”黄说。
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