新方法阐明了蛋白质上的可药物位点

确定针对人类疾病相关蛋白质的新方法是世界各地许多研究人员的首要任务。然而，发现如何改变这些蛋白质的功能可能很困难，尤其是在活细胞中。现在，斯克里普斯研究中心的科学家们开发了一种新方法来检查蛋白质如何与人体细胞中的药物样小分子相互作用，从而揭示有关如何潜在地针对它们进行治疗的关键信息。

该策略于 2024 年 1 月 2 日发表在《自然化学生物学》上，结合化学和分析技术来揭示蛋白质和小分子结合在一起的特定位置。最终，这种方法可能会导致更有针对性和更有效的治疗方法的开发。

“我们的新技术可用于在蛋白质上寻找新的可药物位点，以治疗从癌症到阿尔茨海默病等任何人类疾病，”该研究的资深作者、化学系副教授克里斯托弗·帕克博士说。“我们对其使用方式没有限制。我们的工作有可能开创一种全新的药物发现方式。”

帕克实验室的目标是发现蛋白质如何在每种人类细胞类型中发挥作用，从而开发针对多种人类疾病的有效疗法。在这项研究中，帕克和他的团队以他在斯克里普斯研究中心教授本杰明·克拉瓦特( Benjamin Cravatt)实验室的初步工作为基础，创建了一种新方法来检查蛋白质如何与活细胞中的小分子相互作用。他们开发了一种分析策略，以更好地了解这些蛋白质如何以比以往更高的分辨率与小分子结合。为此，他们使用了称为光亲和探针的化学探针，这些探针是可以被光激活的分子，使探针能够捕获结合的蛋白质。

通过收集蛋白质与光亲和探针相互作用的数据，帕克团队确定了蛋白质上小分子可以连接和结合的位置。本质上，该团队发现了超过一千个新的锁(蛋白质上的结合位点)和相应的钥匙(小分子)，其中绝大多数是以前从未报道过的新的小分子结合位点。此外，他们还发现了结合位点的新特征，例如新的形状。

“识别这些特定的结合位点将帮助科学家设计出更适合这些口袋的新分子，从而有可能带来更有效的治疗方法，”共同第一作者、帕克实验室前博士后研究员雅各布·M·沃兹尼亚克(Jacob M. Wozniak)说。该论文的另一位共同第一作者是超博士，他也是帕克实验室的研究员。

利用这项研究中的大量数据，并与合著者、综合结构和计算生物学系副教授Stefano Forli 博士合作，作者随后模拟了某些分子如何与这些蛋白质结合。该信息库可用于设计以更有针对性的方式与蛋白质相互作用的疗法。

“我们的新工艺揭示了人类细胞治疗干预和发现的更多机会，”帕克说。“接下来，我们计划利用这项技术来靶向与自身免疫性疾病和癌症相关的蛋白质。”

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