斯克里普斯研究中心的科学家对酒精的分子靶标有了新的见解

乙醇——酒精饮料中发现的化合物——会干扰一长串生物分子的正常功能，但这些相互作用如何影响酒精的行为影响尚不完全清楚。研究人员的一个指导性但难以捉摸的目标是确定与乙醇结合的蛋白质(或多种蛋白质)，这种蛋白质使某些人容易过度饮酒。解决这个问题将为酒精使用障碍的有效治疗指明道路，酒精使用障碍影响着超过 10% 的成年人口，并造成了无数的健康和社会问题。

之前的研究发现了一种这样的分子，一种在大脑中广泛表达的蛋白质，称为 BK 通道。乙醇可以直接与 BK 通道的一个组成部分(称为 α 亚基)相互作用，以促进其打开。然而，斯克里普斯研究中心的科学家发现，这种相互作用可能不会像以前认为的那样促进与酗酒相关的行为。他们的研究发表在 2023 年 12 月 22 日的《分子精神病学》杂志上，表明阻止乙醇与 BK α 亚基相互作用并不会减少或增加小鼠饮酒的动机。

BK α 亚基与乙醇之间的关系之前已在体外、离体和活体无脊椎动物中进行过探索。先前的研究表明，BK α 亚基参与动物对酒精暴露的反应，但对于其在哺乳动物中的作用，特别是在控制饮酒方面的作用，还存在着空白。

“从体外实验中了解分子的作用实际上并不能告诉你该行为可能产生的行为后果，”资深作者、斯克里普斯研究中心分子医学系副教授 Candice Contet 博士说。“体内的情况变得复杂，因为可能以细胞类型特定的方式发生多层调节。此外，最初的效果常常会随着反复或长期接触酒精而改变。因此，我们试图确定乙醇改变 BK 通道活性的能力是否会以任何方式影响饮酒的动机。”

解决这个问题并不适合传统的药理学测试：用药物阻断 BK 通道会导致震颤，从而干扰饮酒行为。然而，Contet 的合作者田纳西大学的医学博士 Alex Dopico 发现了小鼠 BK α 亚基中的一个残基，该残基是乙醇激活 BK 通道所必需的，但对于正常的 BK 通道活性来说是可有可无的，如青蛙卵所示。在这项新研究中，Contet 和她的同事利用这一发现来揭示乙醇与 BK 通道相互作用对小鼠饮酒的重要性。

因此，研究小组测试了这种特定 BK α 亚基残基发生突变的小鼠。首先，他们发现这种突变阻止酒精改变内侧缰核神经元的放电特性，内侧缰核是一个具有高水平 BK 通道的大脑区域，从而证明它还赋予小鼠脑细胞(而不仅仅是青蛙卵)对乙醇的抵抗力。 。在行为水平上，与对照同窝小鼠相比，携带突变的小鼠没有表现出任何异常。值得注意的是，他们在注射酒精后表现出标准的中症状，例如失去平衡和体温过低，并且在各种中度或过量饮酒的条件下进行测试时，他们消耗了相同量的酒精。

Contet 说：“突变没有影响令人惊讶，特别是考虑到我们之前的结果表明，在同一酒精依赖模型中，其他 BK 通道亚基 β1 和 β4 会影响酒精摄入量的增加。” “然而，这些在多个队列和男女中重复出现的负面结果与正面结果一样重要，因为它们鼓励该领域研究其他目标，而不是关注错误的罪魁祸首。”

虽然该研究并未指出 BK α 亚基在饮酒动机或与乙醇中和戒断相关的几种生理反应中发挥关键作用，但该小组将继续探索该分子靶点是否在酒精的其他方面发挥作用使用障碍。

“乙醇具有高度多效性。除了其强化作用之外，它还改变了多种器官和细胞类型的功能，”Contet 说。“乙醇与 BK 通道的相互作用可能会导致其中一些效应，但到目前为止我们只探索了冰山一角;下一个挑战将是找到正确的实验读数。”

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