破译威廉姆斯综合症背后的机制神经系统疾病研究的突破
特拉维夫大学的研究人员首先发现，当删除一个名为Gtf2i的基因(威廉姆斯综合征中删除的 25 个基因之一)时，大脑神经细胞(神经元)中线粒体细胞器的产生和调节会显着受损。已知这种损伤会导致神经细胞功能障碍，并可能是神经发育病理学的基础，例如威廉姆斯综合征和其他与Gtf2i基因相关的疾病。这一发现是特拉维夫大学萨戈尔神经科学学院和心理科学学院的 Boaz Barak 教授以及 Ariel Nir-Sade 领导的一组研究人员的努力成果，这项开创性的研究构成了她的博士论文。该研究结果发表在自然集团旗下期刊《通讯生物学》上。
“我们的大脑中有 1000 亿个神经细胞，它们对于维持大脑活动至关重要，”巴拉克教授解释道。“为了做到这一点，这些细胞需要能量。这种能量是在线粒体细胞器中产生的，因此线粒体功能出现问题将导致细胞功能出现问题。今天，我们了解到，线粒体是各种神经病理学的“罪魁祸首”，从天使综合征和自闭症等神经发育障碍到阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病——这些疾病都涉及线粒体功能异常等。线粒体。”
在巴拉克教授的实验室中，研究人员重点研究一种称为威廉姆斯综合征的遗传综合征，该综合征是由约 25 个基因的表达缺陷引起的。到目前为止，尚不清楚为什么患有这种综合症的人的神经细胞会受到损害，也就是说，这些基因的错误表达与由此导致的大脑功能受损之间的相关性是什么。
“威廉姆斯综合征是一种相对罕见的发育性神经遗传综合征，”尼尔-萨德解释道。“患有这种疾病的人天生患有多系统缺陷、认知、运动和行为问题，但他们最显着的特征也许是难以调节社会行为。这就是为什么它经常被称为“爱情综合症”——这些人往往表现出相当大的感情和对社交互动的强烈渴望。”
在威廉姆斯综合征患者体内无法正常表达的 25 个基因中，Barak 教授和 Nir-Sade 的研究重点是Gtf2i基因。该基因是理解这种综合征的关键，因为它编码一种转录因子——一种负责调节许多其他基因的蛋白质，并且正如他们在研究中发现的那样，还负责调节线粒体相关基因的表达。为了了解该基因在大脑神经细胞中的作用，特拉维夫大学的研究人员采用基因工程技术来比较有和没有Gtf2i基因的神经细胞中的线粒体结构。通常，线粒体以网络的形式一起工作，但在缺乏Gtf2 i 基因的情况下，形成网络的过程无法得到适当的调节。结果，网络的形成受损，线粒体功能障碍，异常物质在细胞内积聚。
“在第一阶段，我们从威廉姆斯综合症动物模型的大脑中提取神经细胞，并在培养物中培养它们，”尼尔-萨德说。“我们将正常神经细胞培养物与使用基因工程删除Gtf2i基因的神经细胞培养物进行了比较。我们能够检查单个细胞，并证明线粒体在没有该基因的情况下如何难以发育和发挥作用。在第二阶段，在耶路撒冷希伯来大学阿萨夫·马可博士实验室的帮助下，我们想看看我们在动物模型培养中发现的基本机制是否也适用于人类受试者。我们检查了从出生时患有威廉姆斯综合症的人身上获得的脑组织，他们的大脑在去世后被捐赠给科学研究。我们观察到，我们的研究结果也适用于人类大脑：在患有威廉姆斯综合征的个体中，线粒体无法正常发育和功能，因此有物质在神经细胞内积聚，从而影响其效率。”
“这些发现具有临床重要性，”巴拉克教授补充道。“它们提高了我们对改善大脑神经功能所需的理解，例如，改善线粒体功能或降低威廉姆斯综合征患者神经细胞中积累的物质的表达水平。生物医学研究投入了大量的精力和资源来了解线粒体疾病，并且该领域正在取得重大进展。未来可能会开发出一种药物来改善其他疾病(例如阿尔茨海默病)的线粒体功能，并且根据我们的研究，他们也将知道如何使该药物适应威廉姆斯综合征，以改善线粒体功能在这个特定的背景下。”
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