肌肉疾病期间免疫系统的误报

强直性肌营养不良 2 (DM2) 是肌营养不良症的一种形式，是一种导致进行性肌肉退化的疾病。它是由 CNBP 基因中包含多个 CCTG 碱基的重复 DNA 序列的扩展引起的。一般来说，DNA中的核碱基序列携带遗传信息。患者会出现肌肉无力，靠近躯干的肌肉区域更为明显，并且会出现持续的肌肉僵硬和疼痛。尽管在德国大约万分之一的人患有 DM2，但目前还没有针对性的治疗方法。在初步研究中，德累斯顿工业大学 Carl Gustav Carus 大学医院的 Claudia Günther 教授和她的团队还观察到，与普通人群相比，DM2 患者更容易患自身免疫性疾病，其血液中抗体的产生增加。然而，这些症状的潜在机制此前尚不清楚。

无病的抗病反应

除了较高的自身免疫率，即对某些内源性物质的耐受性受损之外，Günther 的团队还在 DM2 患者的细胞中观察到了不寻常的基因特征。“患者细胞中的基因上调，而这些基因通常用于对抗病，”第一作者、Günther 教授德累斯顿研究小组的博士生 Sarah Rösing 说。“我们很快意识到这是一个重要的发现。虽然这种类型的免疫反应有助于对抗病感染，但慢性激活通常与自身免疫有关，因此我们确实需要了解它的来源”。为了阐明它们之间的联系DM2 患者中发现的扩增 DNA 重复序列 (CCTG)n、抗病反应和自身免疫性疾病，来自德累斯顿和波恩大学医院的 DFG 资助的 Transregio 237“核酸免疫”以及该大学卓越免疫传感集群的科学家波恩的合作研究了 DM2 患者细胞的分子特征。

DM2 细胞长期处于垃圾蛋白的压力之下

德累斯顿和波恩的研究人员密切合作，证明在 DM2 患者的细胞中，DNA 重复序列 (CCTG)n 被翻译成有的无义蛋白。它们的形成导致内质网(ER)的慢性应激，内质网是一种分支管道系统，是核膜的延伸，是许多蛋白质折叠的地方。这种内质网应激反过来会对线粒体(细胞的能量发源地)造成慢性损伤。波恩大学医院和波恩大学的该出版物的资深作者之一 Eva Bartok 教授评论道：“我们细胞中的线粒体损伤和内质网应激是出现问题的明确信号，这种应激绝对可以看起来像病感染并引发抗病反应”。

细胞压力触发免疫反应

这些“应激线粒体”在细胞内释放少量 DNA，然后被先天免疫系统识别为危险信号。这是因为 cGAMP 合酶 (cGAS) 是 DNA 的一种重要的先天免疫受体，它能够识别这种线粒体 DNA，从而通过诱导关键抗病介质 I 型干扰素的释放来触发宿主的报状态。“那是我们&luo;顿悟&ruo;的时刻，”该出版物的通讯作者 Günther 教授说道。“我们已经确定了一种机制和途径，现在为该疾病的靶向治疗开辟了新的可能性。”

通过研究和展望确认

这些重要的发现提供了新的潜在治疗靶点，以抑制这些患者自身免疫性疾病的发展。“我们的数据为强直性肌营养不良 2 中抑制 cGAS 和 I 型干扰素途径提供了重要依据，”Bartok 教授评论道。“看到我们的基础研究结果如何能够改善这些患者的护理，真是令人兴奋，”Günther 教授总结道。

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