研究揭示FUS蛋白在额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症中的作用

额颞叶痴呆 (FTD) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是两种毁灭性的神经退行性疾病。科学家们长期以来一直怀疑一种名为 FUS 的蛋白质可能在其中发挥了作用，但确切的机制仍是一个谜。Sandrine Da Cruz 教授实验室在《分子神经退行性》杂志上发表的一项新研究揭示了 FUS 蛋白在这些疾病中的行为方式，这对于潜在的治疗干预至关重要。

额颞叶痴呆 (FTD) 是一种早发性痴呆，约占痴呆病例的 10-20%。与主要影响记忆的阿尔茨海默病不同，FTD 的特点是因大脑额叶和颞叶退化而导致性格、行为和语言发生变化。肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是成人中最常见的退行性运动神经元疾病，其特征是运动神经元选择性丧失，导致进行性肌肉无力和瘫痪，以及吞咽和言语困难。患者通常在诊断后 2 至 5 年内于该疾病。每年约有 100,000 人于 ALS。

在这两种疾病中，一种名为“融合肉瘤”(FUS)的蛋白质会引起问题。正常情况下，FUS 主要存在于细胞核中，但在某些患者中，它会聚集(聚集)在细胞质中。

一项由 VIB-KU 鲁汶脑与疾病研究中心的 Sandrine Da Cruz 教授领导的新研究揭示了这些 FUS 聚集体如何扩散和行为，从而导致神经退行性变。

传播疾病

研究人员将与疾病相关的人类 FUS 聚集体注射到经过基因改造以表达人类 FUS 蛋白的小鼠体内。值得注意的是，这些聚集体就像种子一样，导致小鼠体内的内源性人类 FUS 蛋白聚集并扩散到大脑的其他区域。

“这一发现表明存在一种类似朊病的机制，即蛋白质发生错误折叠并导致其他蛋白质以类似的方式错误折叠，从而导致疾病在体内传播，”该研究的共同第一作者 Sonia Vazquez-Sanchez 博士说。“在这种情况下，错误折叠的 FUS 会聚集&luo;腐败的&ruo;健康 FUS 蛋白，从而导致有害的 FUS 聚集在整个大脑的多米诺骨牌效应。”

FUS 蛋白的聚集加剧了小鼠与年龄相关的认知衰退和行为缺陷。这一过程与人类 FTD 和 ALS 中观察到的情况相似，其中蛋白质聚集扩散并导致神经退化。

另一个重要发现是 FUS 聚集的物种屏障。当将人类 FUS 原纤维注射到仅表达小鼠 FUS 的小鼠体内时，不会发生聚集。这表明人类 FUS 蛋白之间的特定相互作用可能是聚集和扩散所必需的。

启示和未来方向

这项研究支持了更广泛的假设，即许多神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症)可能涉及类似朊病的机制，即错误折叠的蛋白质通过诱导正常蛋白质中类似的错误折叠而繁殖。了解这些机制为旨在通过靶向蛋白质聚集体的扩散来阻止或减缓疾病进展的治疗策略开辟了新途径。

研究小组目前正在研究 FUS 聚集体诱发的神经的具体情况。Sandrine Da Cruz 教授总结道：“确定这些聚集体的确切成分以及受其扩散影响最大的大脑区域对于开发未来的治疗干预措施至关重要。”

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