母亲对抗严重流感会给胎儿大脑带来影响

怀孕期间患重度流感会增加胎儿患精神分裂症和自闭症谱系障碍等神经发育障碍的风险。但造成损害的不是病本身，而是母亲的免疫反应。

诺伊大学厄巴纳-香槟分校的 新 研究 使用活体小鼠流感病，改进了以前的小鼠实验，从细胞和分子水平解释了这一过程。它还表明，一旦母亲的感染严重程度达到特定阈值，胎儿大脑就更有可能发生变化。

“我们的数据为感染严重程度阈值提供了真正令人信服的证据，该阈值与我们在人类身上看到的相似。只有一小部分母体感染会严重到引起这样的担忧。也就是说，孕妇绝对应该接种流感疫苗以降低风险，”该研究的资深作者、 诺伊州农业、消费者和环境科学学院动物科学系助理 教授 Adrienne Antonson说 。

这项研究是少数几项使用活流感病研究小鼠母体感染的研究之一，其剂量与人类季节性流感爆发的剂量相同。“这意味着我们的研究结果与人类病理感染更相关，”该研究的主要作者 、诺伊州神经科学项目博士生 阿什利·奥特罗说 。

安东森的研究小组用活的甲型流感病感染了怀孕的老鼠，而不是近几十年来大多数研究小组使用的病模拟物(一种模仿病行为的惰性分子)。病模拟物会引发先天免疫反应，大致可归类为非特异性炎症，这种反应发生在感染后 24 至 48 小时内。

这些研究提供了有关哪些炎症蛋白是由母亲产生的以及它们如何与胎儿大脑相互作用的重要线索。但奥特罗表示，病模拟物可能在母亲和胎儿体内引发与活病略有不同的免疫反应，而且它们无法捕捉母亲适应性免疫反应过程中发生的事情，这种反应发生得较晚，有助于动物“记住”过去的感染。

为了解决这些问题，研究小组在小鼠妊娠最接近人类妊娠头三个月末时，给小鼠注射两种剂量的病(代表中度或重度感染)。然后，在感染后两天和七天，他们追踪了感染在母体肺部和肠道中的进展情况，以及母体免疫反应产物如何与胎儿大脑相互作用。他们还测量了胎儿大脑的物理特性，包括大脑皮层的厚度，这与人类的神经发育障碍有关。

几项重要的小鼠病模拟研究表明，一种名为白细胞介素-17 的免疫蛋白(主要由母体肠道中的 T 辅助细胞 (Th)-17 产生)与胎儿出生后大脑的变化和神经发育障碍样行为有关。但活病无法激活该蛋白质。

“起初，当我发现母亲感染流感病后，白细胞介素 17 水平没有升高时，我确信胎儿大脑发育中不会出现任何变化，”奥特罗说。“但有趣的是，我们确实在大脑皮层发育中看到了非常相似的反应，包括感染高剂量母亲的胎儿上层神经元的急剧减少。”

奥特罗进一步解释说，尸检研究表明，患有精神分裂症和自闭症谱系障碍的人的皮层结构较小。“因此，我们的研究结果与我们在人类大脑中看到的情况一致。”

Antonson 补充道：“我们认为，绝不可能只有一种炎症分子会导致所有这些不同的情况。但这是第一次彻底研究该途径，并将其与迄今为止已证明白细胞介素 17 确实参与其中的模型进行比较。这就是为什么超越病模拟模型转向真正的活病很重要。”

在排除了白细胞介素 17 后，研究小组至少在研究的时间点追踪了胎儿大脑中的免疫细胞。小胶质细胞会渗入大脑并与发育中的神经元相互作用，在高剂量流感感染母亲的胎儿中，小胶质细胞具有炎症活动增加的特征。胎儿边界相关巨噬细胞 (BAM) 位于大脑表面边缘，提供持续的免疫监视，也更加活跃和丰富。这两种细胞类型通常都有助于大脑的健康发育，但 Otero 和 Antonson 认为，当它们被刺激进入过度活跃状态时，它们可能会攻击而不是支持健康发育的神经元。

病模拟研究也表明过度活跃的小胶质细胞会导致胎儿大脑畸形，但 BAM 活性的研究还远远不够。Otero 计划进行更多研究，以了解 BAM 在产前流感感染中的作用。

安东森强调，母体感染只是神经发育障碍的众多风险因素之一。

“这些疾病是由多种因素引起的，包括环境因素、遗传因素、药物暴露等。我们只关注子宫内阶段，但产后早期和青春期也很重要。这只是一个非常复杂的问题中的一小部分。”

这项研究题为“妊娠期甲型流感病以剂量和时间依赖的方式破坏母体肠道免疫和胎儿皮质发育”，发表于 《分子精神病学》杂志 [DOI: 10.1038/s41380-024-028-9 ]。该研究得到了 Roy J. Carver 慈善信托基金(拨款编号 23-5683)、美国农业部 NIFA 研究能力基金(Hatch 项目编号 ILLU-538-940)、动物科学系和 ACES 学院的支持。

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