研究人员揭示突变蛋白如何驱动癌症生长
来自 WEHI(澳大利亚墨尔本)的研究人员解开了癌症发展最重要驱动因素(半数癌症中发现的突变蛋白)及其如何促进肿瘤生长的谜团。
p53 蛋白是一种肿瘤抑制因子，在防止癌细胞形成方面发挥着至关重要的作用。但当它在细胞中发生突变并出现缺陷时，这种蛋白质就会显着增加一个人患癌症的风险。
首先，研究人员揭示了突变蛋白的哪些行为对于促进肿瘤生长至关重要——这一发现可能为治疗方案的开发提供新的方向。
乍看上去
研究结果首次表明突变 p53 蛋白的哪些特征对于驱动癌症生长至关重要。
这种蛋白质的突变是癌症发展的最大驱动因素，全球一半的人类癌症中都发现了这种突变。
这一发现将有助于重新思考 p53 突变癌症的治疗方法，从而在未来带来新的和改进的癌症治疗方法。
当 p53 蛋白正常工作时，它可以作为一种强大的防御机制来对抗癌症的发展，确保 DNA 受损的细胞得到修复或从我们的身体中清除。
如果身体的细胞分裂过程出错，或者如果它们是遗传性的，多种环境因素(例如暴露于紫外线辐射)可能会引发这种蛋白质的突变。
这些异常可能导致蛋白质功能失调，失去调节细胞反应的关键能力，从而阻止肿瘤的发展和生长。这称为功能丧失。
此外，一些研究人员认为，这些突变还可以产生一种超强蛋白质，帮助癌细胞存活和增殖，即功能获得性。
在 《Cancer Discovery》杂志上发表的一项新研究中，WEHI 和特伦托大学(意大利)的研究人员通过证明哪种功能有助于突变 p53 促进肿瘤生长，回答了一个古老的问题。
该论文的共同通讯作者杰玛·凯利副教授表示，了解这些突变到底如何导致癌症对于了解如何用功能失调的蛋白质治疗患有癌症的患者至关重要。
“我们的研究提供了第一个证据，表明实际上是功能丧失影响了癌症的生长。我们没有发现任何证据表明功能获得会导致癌症生长，”WEHI 血细胞和血液癌症部门实验室负责人凯利副教授说。
“这很重要，因为到目前为止，还没有太多证据可以正确证明是蛋白质的功能丧失还是功能增强刺激了癌症的生长。
“如果你观察人类所有癌症，就会发现其中大约 50% 的 p53 存在突变。胰腺癌、肺癌和乳腺癌等特定癌症通常在这些蛋白质中存在缺陷。
“我们的发现改变了我们对这些突变的理解，这有助于重新思考如何在新的癌症治疗方法的开发中针对它们。”
前所未有的数据探索
该研究利用强大的基因编辑工具 CRISPR 去除了 12 种不同的、据报告具有功能获得效应的突变版本的蛋白质。研究人员发现癌细胞的行为、生长或对化疗的反应没有变化。
利用与特伦托大学(意大利)的重要合作，研究小组还能够恢复 p53 在蛋白质突变时丢失的正常功能。他们发现这在临床前模型中减少了癌症的生长。
第一作者王子路博士以前所未有的深入方式使用了这些模型和 DepMap 数据库中的数据来巩固研究结果。
“有了这些工具，我可以评估 157 种不同的 p53 突变，”王博士说。
“我研究的突变基本上占 p53 缺陷的人类癌症的至少 90%，这将为开发新的抗癌策略提供重要的见解。”
未来的治疗
共同通讯作者安德烈亚斯·斯特拉瑟教授表示，这些发现可以防止数亿美元浪费在开发无效药物上。
WEHI 血细胞和血液癌症部门负责人 Strasser 教授表示：“正在进行的研究正在努力寻找第一种针对功能获得性状的治疗方法。”
“我们的研究结果表明，这种治疗途径没有进一步的优点，重点需要转移到恢复突变蛋白失去的功能和正常的肿瘤抑制能力。”
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